小胶质细胞在阿尔茨海默病中的研究进展

刘彦超，王建枝

·综述·

小胶质细胞在阿尔茨海默病中的研究进展

刘彦超，王建枝

小胶质细胞是脑和脊髓中的巨噬细胞，通过产生和分泌炎症因子成为中枢神经系统的一道免疫防线。激活的小胶质细胞可清除受损的神经元、大分子聚集体以及感染性物质等，同时，小胶质细胞过度激活也会导致炎症损伤而引起细胞死亡。最近的大量研究提示，小胶质细胞参与阿尔茨海默病（AD）的发生和发展。本文主要综述小胶质细胞的特性、表面受体、相关炎症因子及其与AD样特异性病理改变等方面的研究进展，以及可用于AD研究的小胶质细胞的种类和特征。

小胶质细胞；阿尔茨海默病；炎症

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，临床上以进行性记忆障碍为特征，有些患者伴有明显人格和行为改变以及失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍等。AD的主要脑病理改变是在神经细胞内形成大量神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）和在细胞外形成大量老年斑（senile plaques，SP），同时伴有弥漫性脑萎缩。NFT的主要成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau，过度磷酸化的tau蛋白已在许多神经退行性疾病中被发现[1]。β淀粉样肽（amyloid beta-peptide，Aβ）是老年斑的主要成分，由其前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）经β-和γ-分泌酶产生。

最近的大量研究提示，小胶质细胞（microglia，MG）在AD的发生发展中可能起重要作用。一方面，活化的MG对Aβ的加工处理可限制具有潜在神经毒性的Aβ原纤维体聚集，从而保护神经元；另一方面，过度活化的MG又会分泌大量细胞因子损伤神经元，从而加重AD的发展。本文将综述MG与AD关系的研究进展，以期为如何有效发挥MG的神经保护作用同时抑制其损伤反应提供一些研究思路。

1 MG的特性

MG是神经胶质细胞的一种，大约占大脑中神经胶质细胞总数的10%。大多数学者认为，MG来源于骨髓的单核细胞，但在中枢神经系统的不同发育阶段，MG的前体细胞及分化机制仍未完全阐明。美国西奈山医学院的科学家近日研究发现[2]，小鼠脑内MG的产生来源于胚胎卵黄囊中的祖细胞，并非像其他巨噬细胞那样来自骨髓前体。此项研究对理解中枢神经系统内MG的分化及调控机制，特别是对理解MG的起源又增加了一个新的有争议性的观点。

成年脑中MG的密度在不同脑区存在明显差异（0.5%～16.6%），在灰质中数量多，并在海马、端脑嗅神经器官、基底核和黒质区中最高[3]。MG作为固有免疫应答的组成部分，其功能包括抗原呈递、细胞因子和趋化因子的生成、促进神经再生和神经营养因子释放、吞噬移除死亡细胞和病原体等。其形态主要有分枝状和阿米巴样两种，分枝状的MG处于静息状态，它们不吞噬细胞或组织，却以非常高的频率不断伸缩细胞突起[4]，同时具有以下功能：①通过清除神经元重塑过程中产生的细胞碎片保护神经元的发育；②通过产生大量生长因子支持营养神经元，并调节内源性免疫系统；③抑制细胞外液中递质和调节剂的扩散，影响多种细胞网络。当中枢神经系统遭受损伤时，分枝状的静息MG向无突起的激活的阿米巴样巨噬细胞细胞转变，经过回缩期、转换期、能动期，运动期的活化过程后，MG表面的突起紧缩、变短、增粗，形成杆状或球状的激活态的MG。此时的阿米巴样MG具有以下功能：①合成细胞因子来保护或修复细胞；②吞噬病原体或毒性细胞，从而保护神经元；③产生和释放炎症介质，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-lβ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素γ（interferon-γ，INF-γ）及活性氧，保护或加重炎症反应。活化后的MG同样具有两种状态，一种为M1型，分泌促炎因子，如TNF和IL-1β等，起促炎作用；另一种为M2型，分泌抗炎因子，如IL-10和TGF-β等，起抗炎作用[5]。

MG作为大脑的固有免疫细胞，可持续性检测大脑微环境，并实时反映中枢神经系统疾病。MG对于脑中细微变化非常敏感，在物质未达其毒性阈值时，如暴露于低量MeHg，MG会胞吐ATP，并通过P2Y12受体激活星形胶质细胞产生IL-6，从而保护神经[6]。但是MG过度激活时，会分泌大量细胞毒性因子，如超氧化物、一氧化氮（nitric oxide，NO）、TNF-α[7]，加重神经损伤。

2 MG与Aβ

Aβ沉积是AD的典型病变之一。Aβ本身并没有明显的神经毒性作用，但炎性因子会诱导Aβ对神经元产生毒性作用。在一些迟发型AD中，有人认为Aβ清理失调会导致Aβ聚集和神经损伤。随之，有人提出MG对Aβ的清除作用[8]。同时也有研究发现，MG在AD中Aβ沉积区明显聚集[9]，在对Aβ沉积区加工处理后，可限制Aβ的进一步聚集。这些都是MG在AD病变早期就发挥的效应，向病变区域迁移，吞噬Aβ和死亡神经元，活化并发生炎症反应。活化后的MG会呈现出表面分子上调的现象，如CD14、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子和趋化因子受体等[10]。在活化状态下，MG可通过细胞维护、固有免疫和释放营养因子及抗炎因子等途径来保护神经元。此外，也有研究认为MG可能会通过干细胞迁移来促进修复炎性损伤[11]，这一点对于神经系统损伤修复具有重要意义。

MG的过度活化会加剧AD的发生发展。实际上，MG活化是AD患者的一个早期病理学改变，甚至在出现AD症状前就有MG活化聚集在Aβ区，并渗入老年斑的斑块中。更有研究表明，MG会导致AD海马增生，增生部位极其靠近Aβ斑病变区[12]。Aβ可吸引MG聚集并活化，而过度活化的MG释放促炎因子和细胞毒性因子，加剧AD，这些都表明MG在AD的发生发展中起着非常重要的作用。

3 MG与tau

微管相关蛋白的病理性聚集是AD的另一个重要病理特征，正常情况下，tau蛋白呈可溶性，与微管蛋白（tubulin）结合以促进微管（microtubule）的聚合和稳定。但是，在AD患者中，tau蛋白过度磷酸化使其由可溶变为不可溶，发生病理性聚集，从而导致NFT的形成。Sy等[13]在研究AD的转基因鼠中发现，tau蛋白由可溶性向不可溶性的转变与由于增加GSK-3的活性而引起的炎症反应有关。Maphis等[14]最近在hTauCx3cr1-/-老鼠中发现，在海马的解剖学连接区域，MG的活化与空间记忆的缺失和tau病理性扩散密切相关；同时，来源于hTauCx3cr1-/-小鼠的纯化MG的过继转移同样会诱导非转基因老鼠发生tau的过度磷酸化。Wang等将tau40（人2N/4Rtau）瞬时转染到大鼠MG后发现，tau40的表达不但诱导MG活化，而且还明显增强磷酸化tau蛋白在Ser396位点的膜定位，此机制可能涉及到蛋白磷酸酶-2A，细胞外信号调节激酶和糖原合酶激酶-3β。

4 MG表面受体与AD

4.1 Toll样受体

Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是非特异性免疫反应中一类重要的模式识别受体，它可以识别病原相关模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。已经发现12种TRLs在各种细胞表面表达，而MG可表达TRL1-9[15]，例如，高氧可通过TLR4信号通路对新生小鼠的未成熟脑区造成损伤，敲除TLR4信号通路后，会使活化MG的TNF-α和ROS表达降低，从而减缓神经元的凋亡和认知功能的缺失。最近也有研究表明，刺激TLR9可引起MG的功能调整和固有免疫系统的激活，从而改善AD相关的病理性改变[16]。

4.2 清道夫受体

清道夫受体（scavenger receptors，SRs）吞噬细胞表面的异质性分子，主要参与细胞粘附和配体内吞。MG表面表达SR-A、SR-B和CD36，其中，SR-A主要表达在MG和星形胶质细胞，而CD36主要表达在MG和内皮细胞上。SR-A被Aβ粘附再被七肽XD4活化后，能够促进MG和星形胶质细胞对Aβ低聚物的吞噬，SR-A的激活还能引起细胞内促分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号通路级联放大。最近研究发现，CD36可以通过抑制前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）信号通路，介导Aβ的吞噬作用[17]，为AD研究提供了新思路。还有研究表明，SR-A和SR-B1参与MG针对Aβ产生ROS的过程[18]。

4.3 MAC1受体

MAC1（macrophage antigen complex 1，MAC1）受体介导刺激作用下吞噬细胞的吞噬过程。在AD患者尸检脑中有MG MAC1受体的上调，提示MAC1可能在神经退行性病变中起作用。最近研究也证实了这一点[19]，从炎性MG或退化神经元中释放的高迁移率族1（high mobility group box-1 protein，HMGB1），可与MAC1结合，从而导致p47（一种NADPH氧化酶的细胞质亚基）膜转位进而产生超氧化物损伤神经。实验证明，如果使HMGB1进入中和状态或使MAC1遗传消融后，就能阻断随之产生的进行性神经退行性病变。Aβ诱导下，MAC1基因敲除小鼠中的多巴胺神经元的损失明显减少，PHOX（NADPH氧化酶）的活化和超氧化物酶的产生也明显降低。

4.4 甲酰肽受体

甲酰肽受体（formyl peptide receptors，FPRs）属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs），有7个跨膜区，在细胞浆内与3个亚单位组成G蛋白偶联。人源FPR家族包括FPR、FPRLl和FPRL2，均定位在人染色体19q 13.3，其功能主要是参与宿主防御病原体及某些内源性分子。小鼠表达两种FPRs，即FPR1与FPR2。Martin等发现，FPR1在参与Aβ诱导胶质细胞的信号转导起非常关键的作用，同时FPR1与清道夫受体MARCO的相互作用也解释了FPRs的宽配体光谱特性。进一步实验结果表明，FPRL1与FPR2均参与对Aβ42内吞过程调节。近些年临床上非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）治疗AD的效果并不显著，提示通过FPR受体来研究胶质细胞-神经元系统可能为神经退行性病变的防治提供新策略。

4.5 其他受体

随着全基因组关联研究的发展，AD发病机制中补体受体（complement receptor，CR）系统的重要性受到关注，MG表达补体受体可加快Aβ的清除并减缓神经退行性病变进程。有研究表明，MG活化后可以明显呈现CR1表达的增加，抗体封闭CR1后发现Aβ的吞噬明显减少，提示CR系统在MG清除Aβ过程中起着非常重要的作用。

晚期糖基化终产物受体（the receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）是一种新的模式识别受体，广泛参与众多疾病的病理过程，如AD、肺炎、肿瘤和糖尿病等。RAGE广泛表达于人类和啮齿类动物大脑的MG、星形胶质细胞和神经元中，除与AGEs特异性结合，也可与HMGB1、S100、Aβ等配基相结合。有研究表明，RAGE在3xTg AD鼠模型海马CA1区胶质细胞中的表达远远高于对照组[20]。

除上述说的几种受体外，Fc受体（Fc receptors，FcRs）、趋化因子样受体1（chemokine-like receptor 1，CMKLR1）等也在AD的发病机制中起着不容忽视的作用。

5 MG相关细胞因子与AD

5.1 IL-1β

IL-1是趋化因子家族的一种因子，存在IL-1α和IL-1β两种分子形式，两者虽由不同基因编码，但是生物学作用相同。普遍认为，Aβ刺激MG可以产生IL-1β，IL-1β在加剧APP合成和Aβ沉积的同时，还会通过增加神经元内Ca2+浓度造成神经元功能缺失甚至死亡。在P70新生小鼠脑中加入IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1ra）后发现[21]，IL-1ra可明显缓解脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱导的运动行为缺陷，且黑质中活化MG的数量也大量减少，表明IL-1β在缓解LPS诱导的慢性炎症损伤中起着非常重要的作用。而且MG在Aβ刺激下产生IL-1β的过程中，需要依赖于组织蛋白酶B和ROS的参与，在干预组织蛋白酶B和ROS后，脑的认知功能会有所改善。Patterson[22]在最近的一篇综述中也提到了在老龄化人群脑中，IL-1β干预了突触可塑性的过程。

5.2 IL-4

IL-4传统意义上的生物作用包括刺激活化B细胞和T细胞增殖，在调节体液免疫和适应性免疫中也起关键作用。虽然之前有研究发现，在4～5月龄的APP23小鼠脑内微量注射IL-4/IL-13后，可观察到同侧脑区Aβ沉积明显减少，同时小鼠的认知缺陷也有相应改善。但是，IL-4表达持续时间的不同会引起不同的作用。Chakrabarty等[23]认为，短期IL-4在海马中的表达，会加重Aβ的沉积。但最近的研究发现[24]，APP/PS1转基因小鼠的前额叶和海马Aβ沉积区长期表达IL-4后，Aβ的沉积会逐渐减少。此外，体外向BV2小胶质细胞外源性注入IL-4后，也呈现出MG M2型增加的现象，这一研究结果支持IL-4的抗损伤作用。

5.3 IL-6

IL-6是趋化因子家族中的一种多效性细胞因子，其本身并不能刺激相应细胞分泌其它细胞因子，而且在生理浓度下对免疫细胞的自分泌作用亦比较弱，其主要免疫学功能是加强其它细胞因子的效果。研究发现，IL-6可以促进转基因老鼠中反应性神经胶质细胞的增生，与此同时IL-1和TNFα也明显上调。最近也有研究发现，脑灵汤能降低AD大鼠海马CA3区域IL-6的表达，抑制CA3区MG活性，从而改善学习和记忆能力，为AD的治疗提供了一种新视野。

5.4 IL-10

IL-10主要由Th2细胞和单核巨噬细胞产生，能够抑制促炎症细胞因子产生，特别是抑制Th1细胞产生IL-2、IFN-γ和It等细胞因子，从而抑制细胞免疫应答。最新研究表明，某些药物，如白藜芦醇等可通过上调IL-10依赖性的抑炎因子，缓解MG的促炎反应，从而为神经退行性病变疾病的防治提供一种潜在的策略。但Guillot-Sestier等[25]在APP/PS1鼠模型中却发现，抑制IL-10的表达后，突触完整性没有受到影响的同时，APP/PS1鼠的认知障碍症状却明显减轻，而且体外实验也发现MG IL10-Stat3信号通路敲除后，更容易吞噬Aβ，说明IL-10缺失造成的固有免疫系统再平衡可缓解AD症状。

5.5 IL-34

IL-34是2008年首次报道的一种新型白细胞介素，目前已知IL-34具有增强单核细胞活力，调节髓样细胞生长分化和加速破骨细胞形成等功能。IL-34还可促进MG增生，并增强其对可溶性低聚Aβ（oligomer Aβ，oAβ）的吞噬能力。在APP/PS1转基因鼠脑室注射IL-34后，IL-34可通过上调胰岛素降解酶和血红素加氧酶1等途径有效改善认知损伤并降低oAβ水平[26]。

5.6 TNF-α

TNF-α是MG活化后分泌的一种促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应。TNF-α水平的升高与AD等神经退行性疾病有着密切联系，侧脑室注入TNF-α后发现，海马中RIP-3介导细胞凋亡机制被活化，引起海马区域神经元的大量丢失。最近的研究还发现，寡聚β淀粉样肽通过TNF α和JNK信号通路介导MG活化，进而诱导细胞周期事件（cell cycle events，CCEs）的发生，这对于终末分化的神经元是一种损伤[27]。

5.7 其他细胞因子

在LPS的刺激下，MG还会分泌少量IFN-γ。IFN-γ是一种多功能的细胞因子，具有影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。IFN-γ会活化MG去刺激神经元产生大量Aβ和tau蛋白，同时活化的MG还会分泌大量炎症因子损伤神经元。采用非甾体类抗炎药（如布洛芬、阿司匹林等）针对IFN-γ预处理后的人MG，可有效减少tau蛋白的过度表达[28]。

IL-19作为IL-10家族中的一员，在活化MG中观测到其表达明显增多，更重要的是，MG是神经系统中唯一表达IL-19受体的细胞。研究表明[29]，IL-19的缺失会造成活化MG中IL-6和TNF-α分泌的增加，而IL-19的处理会抑制这种影响。同时，在AD模型鼠中还发现，IL-19会随着病程的加重而逐渐在病变区域增多，说明MG在活化后可能还会通过分泌IL-19等途径负调节其造成的炎性反应。

6 可应用于AD研究的MG模型

6.1 原代MG

因为MG原代培养后与体内细胞表型相似，所以原代MG在神经炎症研究中被广泛应用，这些细胞大部分来源于出生前小鼠或大鼠的大脑皮质。应用原代MG的优势在于，这些细胞自培养起就与内源性细胞非常相似，例如分泌物和细胞表面分子等。虽然培养原代MG来观测细胞标志物优势明显，但是繁琐耗时的程序另其相比于其他MG系并没有太大的吸引力。如何以较低的成本和简便的程序来无限繁殖原代MG，是将来的一个研究方向。

6.2 BV2小胶质细胞系

BV-2细胞系为Blasi等在1990年应用携带癌基因v-raf/ v-myc的反转录病毒J2感染原代培养的小鼠MG而获得的永生细胞系，表面表达env gp70抗原，半贴壁生长。该细胞系不仅高度纯化，而且基本具备了原代培养的MG的形态学、表型以及各项功能特点，相对较易培养，目前被国外许多学者所应用[24]。

6.3 N9小胶质细胞系

N9小胶质细胞系源于小鼠大脑，通过无限增殖带有禽类逆转录病毒MH2中v-myc或v-mil癌基因的原代MG发展而来，故其拥有原代MG的许多表型特征。在LPS刺激下，N9 MG也可以产生IL-6、TNF和IL-1。N9小胶质细胞系还拥有包括P2Y和P2Z亚型在内的嘌呤受体，这些受体都是ATP敏感性受体。同时，类似于BV2，N9MG也可以上调包括INOS、COX-2、TNF、和IL-1β在内的促炎基因。

6.4 人类小胶质细胞

人类小胶质细胞（human microglia，HMG）已被应用在神经科学研究[30]，HMG衍生于人类胚胎所以其获取比其它小胶质细胞系要困难一些。HMO6是永生化HMG的一种，来源于人类胚胎脑组织，在使用逆转录病毒载体编码myc基因后，能够表现MG-巨噬细胞谱系的细胞特异性抗原，并有IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15和TNF的基因表达。因为很难获得原代HMG，鼠类MG系应用更广泛。

7 结论和展望

MG活化在AD神经元的生存死亡中发挥重要作用。在AD发病早期，MG活化并向病变区域迁移可吞噬Aβ和坏死神经元，发挥神经保护作用；然而，MG持续活化会通过分泌大量促炎因子和其它毒性分子损伤神经元。虽然有些药物可通过抑制MG活化从而在一定程度上保护神经元，但是近年来发现这些药物的临床效果并不明显。因此，今后的研究需要进一步阐释MG在AD病程中的作用和机制，为治疗AD提供新的依据和研究方向。

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（本文编辑：王晶）

R741;R741.02

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.02.018

华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系武汉 430031

2015-05-28

王建枝wangjz@mails.tjmu. edu.cn