类风湿血管炎2例分析并文献复习

陈丽明，石小乐，郭春燕，吴　锐

(1.南昌大学第一附属医院风湿免疫科，南昌 330006； 2.井冈山大学附属医院中医科，江西 吉安 343000)



类风湿血管炎2例分析并文献复习

陈丽明1，石小乐2，郭春燕1，吴锐1

(1.南昌大学第一附属医院风湿免疫科，南昌 330006； 2.井冈山大学附属医院中医科，江西 吉安 343000)

目的探讨类风湿血管炎的临床特点，提高对其的认识，以指导临床治疗并改善患者预后。方法回顾分析2例类风湿血管炎患者的临床资料，并复习相关文献。结果类风湿血管炎临床常见表现为皮肤坏疽、下肢麻木，红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)显著升高，类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸抗体(抗CCP抗体)均为高滴度，低补体血症，神经传导提示运动及感觉神经传导异常。外周神经病变对激素及免疫抑制剂治疗效果反应不佳。结论高滴度的RF、抗CCP抗体，ESR和CRP显著升高的类风湿关节炎患者，需警惕类风湿血管炎的可能。临床应早期诊断、综合判断病情，才能合理选择治疗方案。

类风湿关节炎； 血管炎； 皮肤溃疡； 神经病变； 治疗

类风湿血管炎(RV)是一种累及中小血管极具破坏性的类风湿关节炎并发症，临床表现多样，以皮肤溃疡及外周神经病变最为常见。RV虽然发生率及病死率很高，但是早期积极的联合治疗可以降低病死率并能够改善预后。

1　病例资料

例1：女，52岁，因“多关节肿痛3年，再发伴胸闷3天”于2014年7月16日收入南昌大学第一附属医院。关节症状首发表现为双足疼痛，逐渐出现双手近端指间关节、双手掌指关节、双腕关节、双膝关节、双踝关节、双足跖趾关节肿痛，伴晨僵，持续1 h 以上，口干、双眼视物模糊，双下肢麻木，以足底麻木显著。曾就诊于外院，予以甲氨蝶呤及来氟米特免疫调节治疗(具体剂量不详)，症状改善不明显。3 d前出现胸闷，无胸痛、发热及咯血，为进一步诊治入本院。入院查体：T 36.4 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双手近端指间关节、双手掌指关节、双腕关节、双膝关节、双踝关节、双足跖趾关节肿胀，压痛阳性，活动受限，双手各指尺侧偏斜。双下肢感觉减退。

辅助检查：血小板528×109L-1，类风湿因子(RF) 2180 U·mL-1，C-反应蛋白(CRP) 74.9 mg·L-1，抗环瓜氨酸抗体(抗CCP抗体) 657 RU·mL-1，红细胞沉降率(ESR) 67 mm·h-1，C3 0.66 g·L-1，C4 0.09 g·L-1。双手正位片示双手掌指骨骨质疏松，左足正斜位片示左足骨骨质疏松。关节彩超示双手腕关节(滑膜厚0.25 cm)、双手第2～4近端指间关节(滑膜厚0.18 cm)、左膝关节(滑膜厚0.4 cm)、双侧踝关节(滑膜厚0.3 cm)滑膜炎，均见血流信号。神经传导提示左侧正中神经运动神经传导速度正常，波幅降低；双侧胫神经运动神经肌肉复合电位，远端潜伏期延长，波幅放大后隐约；双侧腓总神经运动神经传导速度、左侧股神经神经肌肉复合电位、双侧腓肠神经感觉神经传导速度未引出。入院诊断：类风湿关节炎(RA)、RV，入院后予以益赛普(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)25 mg biw、甲氨蝶呤12.5 mg qw、雷公藤20 mg tid、羟氯喹0.2 g bid及泼尼龙30 mg qd治疗后，关节肿痛症状减轻，但双足底麻木及疼痛无明显缓解。后自行停用益赛普，再次加用地塞米松10 mg联合环磷酰胺治疗后，症状仍改善不明显。

例2：女，71岁，因“全身多关节肿痛1个月余，加重5 d”于2015年3月20日收入本院。症状主要表现为双足跖趾关节、双踝关节、双膝关节肿痛及双小腿疼痛为主，伴双耳痛及头痛，无恶心、呕吐，无头晕，就诊于当地医院，治疗效果不佳。5 d前出现左手第2及3掌指关节、左腕关节、左肘关节肿痛，伴晨僵，时间>1 h，右下肢水肿及右小腿胫前距踝关节5 cm处皮肤变黑起水泡，双下肢麻木，右侧为甚，无胸闷、气逼，无发热，无咳嗽、咳痰，无颜面部皮疹。光过敏及脱发，无雷诺现象。入院查体：T 36.4 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/60 mmHg，左手第2及3掌指关节、左腕关节、左肘关节、双膝关节肿胀，压痛阳性，活动受限。右小腿胫前距踝关节5 cm处皮肤变黑伴水泡。

辅助检查：血常规示白细胞17.55×109L-1，血小板441×109L-1，血红蛋白85 g·L-1；ESR126 mm·h-1，CRP 52.64，RF 479 U·mL-1，抗CCP抗体23 RU·mL-1，C4 0.11 g·L-1。双手正位片示双手骨质疏松、左手第2及3指、右手第3指远端指间关节异常改变，考虑退变；右手第3指远端指间关节呈半脱位改变。关节彩超示双膝、双踝滑膜炎及左腕关节伸肌腱鞘滑膜炎，内有血流信号，左手第3近端指间关节积液。双下肢神经传导示左腓总神经运动神经传导速度偏慢，波幅明显降低；右腓总神经运动神经传导速度正常，波幅明显降低；左、右胫神经运动神经传导速度偏慢，波幅降低，右侧为甚；左股神经运动神经传导速度正常，波幅可，但较对侧降低；右股神经运动神经传导速度正常，波幅正常；左腓浅神经感觉神经传导速度正常，波幅正常；左右腓肠神经感觉神经传导速度未引出。入院诊断：RA、RV。予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注qd、雷公藤20 mg tid、羟氯喹0.2 g bid、环磷酰胺免疫调节治疗，溃疡面愈合，麻木较前略有减轻，出院。

2　讨论

2.1RV的发病率

由于近年来甲氨蝶呤和生物制剂的应用，RV作为RA最严重的并发症越来越少见，其发生率仅占1%～2%[1]，史玉媛[2]认为RA合并外周神经病变及皮肤病变的发生率约为5.7%，而RA患者尸检材料显示RV的发病率可高达25%[3]，这可能与一些脏器受累的RV临床容易漏诊有关。

2.2RV的发病机制

RV的发病机制目前尚不明确，一项来自14个研究超过了1500名RA患者的meta分析显示RV与HLA-DRB1有关，其相关基因主要有*0401/*0401、*0401/*0404、*0101/*0401[4]，而 Nishimura等[5]在对巴西RV人群的基因研究中发现HLA-C/*0802可以阻止RV皮肤表现的进展。RV发生的危险因素包括了男性、病程长、吸烟、血清高滴度类风湿因子及抗CCP抗体、循环冷球蛋白、低补体血症、类风湿结节和关节破坏等。来自Watts等[6]发现RV平均病程为15.6年，而 Makol等[7]回顾性分析了美国Mayo临床中心10年中收治的86位RV患者，其平均病程为10.8年，平均年龄为63岁，其中1/3患者吸烟。然而本文2例患者均为女性，发病时间长短不一，均伴周围神经病变，因而对于出现了关节外临床症状且ESR、CRP升高明显的患者，无论是男性还是女性都需警惕类风湿血管炎的可能。

2.3RV的临床表现

RV临床表现主要见于：远端动脉炎(包括片状出血、甲襞梗死、坏疽)、皮肤溃疡(包括坏疽性脓皮病)、周围神经病(多发性单神经病)、内脏动脉炎(包括心脏、肺、肠、肾、肝、脾、胰、淋巴结和睾丸)、皮下结节、紫癜等症状[1]，超过80%的RV患者有皮肤及外周神经受累[8]。紫癜性皮损最为常见，伴或不伴中等血管受累的血管炎，踝部深在的皮肤溃疡是RV的标志。神经血管病可以是血管炎的唯一表现，常见的两种类型是轻度末梢感觉神经病和严重的感觉运动神经病(多发性单神经炎)，神经活检发现后者有严重的动脉损伤。较轻类型的症状可表现为与末梢触觉减退和刺痛感相关的感觉异常或足部灼热感；有多发性单神经炎的患者除了感觉异常外，还表现为乏力(如足下垂)，症状和体征类似于多发性动脉炎。池淑红等[9]对11例合并周围神经病变的RA患者研究发现，10例有神经系统主诉，9例肌电图提示感觉运动神经均有受累。中枢神经系统受累虽然罕见，但也有个案[10-11]报道。

RV脏器病变一般表现为动脉供血的器官受累或梗死，可表现为冠状动脉炎、心肌炎、心包炎、肠系膜血管梗塞、坏死性胆囊炎、心绞痛和心肌梗死；血管炎还可出现脑、肾、肝、脾和肠淀粉样变性；也常并发全身性感染如败血症、脓毒血症和肺炎等。RV出现脏器病变，多提示血管炎病变广泛，预后不良[12]。

2.4RV的诊断

RV的诊断除了依靠上述典型的临床表现之外，高滴度RF及抗CCP抗体[13]，ESR、CRP显著升高以及补体下降也是诊断RV的重要辅助检查。血管的病理活检依旧是目前诊断RV金标准。其基本病理改变[1]有3种类型：1)肉芽肿型动脉炎：此种病理改变很少出现临床症状，病理上与RA结节相似，也可有轻度动脉周围淋巴细胞浸润。2)坏死性动脉炎：为中、小动脉的全层动脉炎，血管中层有纤维蛋白样坏死，外层有淋巴细胞和浆细胞浸润，血管腔内有血栓形成，在这些受累血管壁上有颗粒状IgM和补体C3等免疫复合物沉积[14]，与类风湿因子、补体和冷球蛋白都参与免疫复合物介导的病理和生理表现相符，这种病理改变多伴有严重的临床症状，如肠系膜血管梗死。3)闭塞性动脉内膜炎：多发生在指、趾动脉，特点为小动脉内膜结缔组织、平滑肌细胞和蛋白多糖等增生，导致血管闭塞和纤维化，乃至动脉坏死。另外，也有RA相关性静脉炎的报道[15]。患者若合并有低补体血症，则血管周围浸润细胞含中性粒细胞；若补体正常，则以淋巴细胞浸润为主。遗憾的是，本文中报道的2例患者均没有血管病理活检资料。此外，Verschueren等[16]研究发现RV患者肌肉活检的敏感性很高，将来有望被应用于新的诊断标准中。

2.5RV的预后

RV死亡危险性为RA的1.26倍，5年死亡率可达到26%[7]，比单纯RA的死亡率略高，但无显著差异[17]。一旦确诊RV，则需要更为积极的治疗。有皮肤及外周神经受累的中等活动的RV可予以激素联合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治疗；更为严重的器官受累的RV则需要大剂量激素联合环磷酰胺或生物制剂治疗。目前越来越多的研究[18-20]认为生物制剂可用于治疗RV，如英夫利昔单抗、利妥昔单抗，其中利妥昔单抗可有效降低RF及抗CCP抗体滴度[21]。但也有研究[22-23]认为生物制剂有诱发RV的风险。由于生物制剂的疗效与安全性尚存在争议，因此目前RV临床首选治疗方案仍是糖皮质激素联合环磷酰胺、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。

RV作为RA最严重的并发症之一，临床医师对于一些存在RV高危因素的RA患者需要提高警惕，应根据患者的临床表现、实验室检查、肌电图、神经电生理和病理活检等进行综合判断，才有利于早期诊断及治疗方案的选择[24]，有效地改善患者的预后。虽然生物制剂为RV的治疗提供了一种新的思路，但是临床使用也需慎重。

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(责任编辑：罗芳)

2015-10-22

吴锐，主任医师，教授，E-mail：tcmclinic@163.com。

R593.22

A

1009-8194(2016)06-0013-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.06.005