HAG预激方案治疗老年低增生性急性髓细胞白血病33例临床研究

田培军　朱卫民　王晓军　陈芳　陈士军



HAG预激方案治疗老年低增生性急性髓细胞白血病33例临床研究

田培军朱卫民王晓军陈芳陈士军

随着我国进入老龄化社会,加之环境污染的因素,目前老年白血病的发病率不断上升,且以急性髓细胞白血病(AML)为主,约占全部老年白血病的50%以上。老年AMI是一类在生物学上和临床表现上与年轻患者不同的白血病。由于老年患者机体各脏器功能逐渐衰退,加之老年AML患者常常伴有多种慢性疾病,且部分患者由骨髓增生异常综合征转化而来等原因,导致此类患者对常规化疗耐受性较差、缓解率低、骨髓抑制时间长、合并症多、治疗相关死亡率高。我科自2009年1月至2014年10月采用HAG方案治疗老年低增生性AML 33例,取得较好疗效,现总结如下。

1　资料与方法

1.1临床资料33例老年低增生性AML患者均为我科住院初治患者,所有患者均经过骨髓细胞形态学、组织细胞化学、免疫分型、染色体、融合基因等检查确诊为AML,并符合低增生性 AML 诊断标准[1],排除急性早幼粒细胞白血病(APL)。其中,男23例,女10例,年龄60～82岁,中位年龄69岁。按法美英协作组(FAB) 分型: M1 2例,M2a 12例(其中2例由骨髓增生异常综合征转化而来),M4 3例(其中M4a 2例,M4b 1例),M5 16例(其中M5a 2例,M5b 14例)。初诊时白细胞计数(WBC)为(0.87～3.76)×109/L,平均(1.91±0.69)×109/L,红细胞计数(RBC)为(1.00～3.19)×1012/L,平均 (2.17±0.55)×1012/L,血红蛋白(Hb)为46～87 g/L,平均(68.1± 13.1) g/L,血小板计数(PLT)为(7～59)×109/L,平均(33.09±16.45)×109/L。

33例老年低增生性AML患者初诊时均存在合并症,主要合并症有:肺炎10例,急性上呼吸道感染10例,高血压9例,冠状动脉粥样硬化性心脏病9例(其中心律失常7例,陈旧性前壁心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗术后1例,心绞痛1例),胆囊炎6例,胆结石5例,腔隙性脑梗死5例,脑动脉硬化5例,混合痔3例,低蛋白血症3例,2型糖尿病3例, 慢性阻塞性肺疾病 3例。

1.2方法

1.2.1HAG预激方案诱导治疗:所有老年低增生性AML患者均采用 HAG 预激方案诱导治疗,具体用药方法:阿糖胞苷(Ara-C) 10 mg/m2,每12 h 1次,皮下注射,第1～14天;高三尖杉酯碱(HHT)1 mg/m2,静脉注射,第1～14天;重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg/d,皮下注射,共14 d,第1次G-CSF在化疗前12 h使用,如果WBC≥20×109/L,即停用G-CSF。

1.2.2支持治疗:10例合并肺炎患者及2例合并肺结核患者入住单间层流病床,其余患者入住普通病房,所用病房每日均用移动式紫外线消毒机消毒2次。所有患者每日使用漱口液漱口,1∶5000高锰酸钾溶液坐浴。大便干结患者使用麻仁丸保持大便通畅。对化疗患者常规予以止吐、碱化、水化、保肝、保护心肌、注意补充营养、维持水电解质平衡治疗。按照诊疗原则对存在合并症的患者予以相应的治疗。HAG预激方案化疗期间 Hb<60 g/L时予以输注悬浮红细胞;PLT<10×109/L时,输注机采浓缩血小板。

1.2.3治疗期间监测:观察患者化疗后贫血、出血、感染、浸润症状及体征的变化。观察化疗药物的不良反应,如胃肠道反应(包括恶心、呕吐、食欲不振、便秘、口腔黏膜炎等)、骨髓抑制、心脏毒性(主要是心律失常)、低血压、脱发、皮疹、全身不适等。

治疗期间每2天查血常规1次,每周查肝功能、肾功能、血糖、电解质、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶、凝血六项、心电图1次。糖尿病患者每天监测血糖变化。治疗期间如出现发热,体温≥38.5 ℃,则行胸部X线片或胸部CT检查,并行分泌物及血培养、药敏试验检查明确病原菌及药敏试验结果。所有患者诱导缓解结束复查骨髓细胞学检查。

1.2.4疗效及不良反应评价：根据张之南《血液病诊断及疗效标准》[1],将疗效分为完全缓解(CR) 、部分缓解(PR) 和未缓解(NR),CR 和PR 为有效,NR 为无效。根据WHO 不良反应分级标准[2]进行化疗不良反应的评价。

2　结果

2.1治疗效果33例老年低增生性AML患者经HAG预激方案诱导缓解治疗,1例由骨髓增生异常综合征转化而来的M2a患者治疗1周并发脑出血死亡,1例患者治疗10 d后因经济困难自动出院,其余31例患者完成1疗程诱导缓解治疗,其中CR 19例(61.3%),PR 6例(19.3%),NR 6例(19.3%),总有效率为80.6%。

2.2不良反应本组病例HAG预激方案治疗过程中5例患者WBC>20×109/L而暂时停用G-CSF。治疗期间25例患者出现Ⅳ度血液学反应,其中18例患者中性粒细胞绝对值<0.5×109/L,多发生于化疗后2～10 d,中位时间为5 d。15例患者PLT<10×109/L,多发生于化疗后5～13 d,中位时间为7 d。13例患者Hb<65 g/L,多发生于化疗后2～11 d,中位时间为6.5 d。23例发生胃肠道不良反应,其中Ⅰ度胃肠道不良反应13例(出现恶心症状8例,ALT升高5例,口腔黏膜红斑、疼痛2例),Ⅱ度胃肠道不良反应10例(暂时性呕吐9例,ALT升高1例),7例患者化疗期间出现感染并发热,其中Ⅰ度感染3例(急性上呼吸道感染2例,牙龈炎1例),Ⅱ度感染4例(肺炎3例,急性化脓性扁桃体炎1例)。Ⅰ度脱发5例。无明显心脏及肾脏、神经系统不良反应。上述不良反应经相应处理均恢复较好。

3　讨论

老年低增生性AML是老年白血病中的一种特殊类型,其治疗仍是广大血液科医师积极研究的课题。研究表明,AML 细胞有 G-CSF 受体的表达,以G-CSF预激与Ara-C、HHT合用,不仅可驱使静止期的 G0 期 AML细胞进入细胞增殖周期,使 S 期细胞数量相对增加,细胞内DNA多聚酶活性增加(尤其是多聚酶 活性),而且可增强细胞内 Ara-C 的代谢作用,增强 Ara-CTP水平,进而使 DNA 合成降低。已知 Ara-C 是细胞周期特异性药物,主要作用于S 期,在 G-CSF 存在下,Ara-C 的半杀伤浓度显著降低，白血病细胞因持久暴露于低剂量 Ara-C 下而优先被杀伤,从而增强S期特异性细胞毒药物Ara-C对白血病细胞的杀灭作用而提高疗效[3-4]。

1995 年日本学者 Yamada 等[5]首次报道应用预激方案(CAG 方案)治疗复发、难治和继发性白血病患者,CR 率达 83%,而且化疗并发症少,治疗相关死亡率明显降低。20世纪90 年代我国学者开始应用 AAG/HAG 等预激化疗方案治疗老年 AML,均取得较高的缓解率[6-7]。

本研究表明,使用HAG方案治疗老年低增生性AML疗效满意,其中CR率为61.3%,PR率为19.3%,总有效率为80.6%,且不良反应比标准化疗方案轻,老年患者多可以耐受。其中2例合并肺结核患者在抗结核治疗的基础上予以HAG预激方案治疗也达到CR,提示肺结核对老年低增生性AML的治疗效果影响不大。传统的AAG方案由于阿克拉霉素价格较贵,且边远落后地区不易获得,使得AAG方案在这些地方的临床使用受到限制。高三尖杉酯碱为我国科学家研制的抗肿瘤生物碱,价格便宜,购买容易。综上所述,HAG方案是一种适合我国国情、有效性高、不良反应小的老年性低增生性AML的治疗方案,值得临床推广使用。

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:131-134.

[2]黄信孚,林本耀.现代肿瘤学诊疗手册[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1995:485-488.

[3]韩洁英,陈芳源,钟华,等.CAG 治疗复发、难治和继发性急性髓细胞白血病疗效观察[J].上海医学杂志,2003,26(6):289-291.

[4]沈志祥,欧阳仁荣.血液肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,1999:328-329.

[5]Yamada K,Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclacubicin for previously treated acute myelogenous leukemia:a pilot study[J].Leukemia,1999,9(1):10-14.

[6]王剑利,何爱丽,张王刚,等.HAG 预激化疗作为诱导缓解方案治疗老年人急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的临床观察 [J]. 白血病·淋巴瘤,2011,20(3):151-153.

[7]吴小津,吴德沛,孙爱宁,等. 预激方案诱导治疗老年性急性髓系白血病的疗效观察 [J]. 中华内科杂志,2004,43(12):936-937.

725000陕西省安康市，安康市中心医院血液科

R 557

Bdoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.04.028

2015-05-21)