慢性丙型肝炎患者心血管疾病研究进展

郭兆霞，王玉珍综述，苏少慧审校

·综述·

慢性丙型肝炎患者心血管疾病研究进展

郭兆霞，王玉珍综述，苏少慧审校

丙型肝炎病毒（HCV）具有嗜肝性和泛嗜性，除造成肝脏损伤外，也表现出大量的肝外表现。近年来研究表明，慢性丙型肝炎患者心血管疾病发生率较高。HCV感染可造成动脉粥样硬化、心肌病、心肌炎、肺动脉高压等，成为心血管疾病的危险因素。

慢性丙型肝炎；心血管疾病；流行率

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一，目前HCV感染者约占全世界人口的3%，全球约1.6亿感染者。我国慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）患者约3～4千万。研究表明，CHC是一种以炎症反应和缓慢进展的肝纤维化为主要特征的代谢综合征，CHC除造成肝脏本身损伤外，在肝外器官和组织也会产生直接的细胞损伤效应，导致一系列肝外表现。CHC患者的心脏表现启发研究者探索HCV感染和心血管疾病之间的联系。高血压、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化等是大家关注的促进心血管疾病的主要危险因素。同样，CHC作为动脉粥样硬化性心脏病和心肌病的一个独立危险因素也正引起人们的注意。本文就CHC与心血管疾病之间的相关性做一综述。

1 HCV引发炎症的病理生理学：疾病的潜在机制

肝脏是一个主要的炎症调节器，通过产生和排泄与炎症相关的分子，对局部和系统产生炎症反应。1989年研究发现了HCV，它属于肝炎病毒属，是一种很小但有意义的单链核糖核酸RNA病毒。目前，研究发现有6个主要的HCV基因型。HCV突变能力强，很难治愈，基因1型为最耐药菌株[1-2]。

HCV感染是慢性炎症级联反应的首发事件，可导致促炎因子及炎症细胞因子如白介素-1β、肿瘤坏死因子-а（TNF-а）等的产生，促使肝脏局部发生炎症反应和纤维化[3]。研究表明，相比非HCV感染者，HCV感染者炎症标记物，如高敏C反应蛋白（CRP）、IL-6、TNF-а升高[4]。脂肪变性可增加炎症标记物包括IL-6和TNF-а的表达，这些分子可抑制胰岛素信号和脂联素水平进而导致胰岛素抵抗和脂肪变性[5]，促进CHC及肝外表现的进展。肝脏脂肪变性可促进炎症标记物浓度增高和内皮功能障碍，也可部分解释CHC患者冠状动脉疾病风险升高的原因[6]。氧化应激是另一个与CHC炎症调节相关的通路。抗氧化剂和活性氧的失衡与局部和系统性炎症相关。另外，研究发现CHC感染导致肠道菌群失调，内毒素水平升高，进一步促进细胞因子的产生[7]。

研究发现大麻素受体在各器官组织包括肝脏中含量丰富。在慢性丙型肝炎患者中大麻素受体-1亚型表达上调，这些受体的多态性促进肝脏的炎症和坏死[8]。另外，冷球蛋白在50%的HCV感染者中被检测到，是宿主和病原体之间复杂相互作用的产物，可沉积于血管内皮细胞中导致血管炎[9]。Terrier et al[10]发现混合性冷球蛋白血症可影响心脏，患者可表现出胸痛和心力衰竭的症状，在使用免疫抑制剂治疗后，心脏损伤得到逆转。

一项美国基于全国健康和营养调查的10年人口数据表明，HCV感染与胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压及充血性心力衰竭独立相关[11]。HCV感染、胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的联系是确定的，然而疾病的发病机制仍不明确。

2 HCV与心脏损伤的相关机制

心肌炎（Myocarditis）是指由各种病因引起的肌层的局限性或弥漫性的炎症病变，最常见原因是病毒感染。肠病毒、柯萨奇病毒，特别是腺病毒、细小病毒容易侵犯心肌，由此造成的炎症反应诱导了细胞的增长及凋亡。有学者报道在心肌炎和扩张型心肌病患者的心肌组织活检中，利用PCR技术检测发现肠病毒、腺病毒[12,13]。HCV病毒是否也存在于心肌组织，Okabe et al[14]分别对3名HCV感染合并慢性活动性心肌炎患者的心脏、肝脏、肾脏组织HCV片段基因进行分析，研究发现在3名患者的肝脏及心脏组织中均发现了RNA基因组及阴性链RNA，表明HCV可在心肌炎患者的心肌组织中复制，促进心肌炎的发展。有研究报道阴性RNA链是HCV复制中间体的组成部分之一，排除了心肌HCV感染来源于血浆及循环的感染性细胞的可能[15]。

HCV核心蛋白是病毒核衣壳的主要成分，通过影响c-ras、c-myc、c-jun等原癌基因细胞的转录，调节肝细胞的生长。AP-1是细胞内的一个转录激活因子，是由c-Fos和c-Jun组成的异二聚体，它通过调节基因的表达来应对多种应激，包括压力、细菌和病毒感染，因此AP-1控制了许多的细胞进程，包括分化、增殖和凋亡。研究发现，AP-1激活可诱导肥厚性心肌病的发生，在进行性心室重塑的模型中，AP-1也被激活[16]，提示心肌细胞中AP-1的激活可能是心肌病中病理改变的重要路径之一[17]。

Omura et al[18]通过建立HCV核基因表达的转基因老鼠模型，发现老鼠患有心肌病，左室扩张，心肌收缩、舒张功能减退。在组织学检查上，发现模型鼠心肌细胞肥大、心肌纤维化、肌纤维排列混乱、缺乏肌原纤维、肌细胞液泡化、核畸形、肌纤维溶解、Z线异常及形态各异的线粒体数量增加，这些特征性表现与心肌病的发生相一致，提示HCV-核心蛋白的表达在模型鼠心肌病的发生中起重要的作用。有研究表明线粒体异常与扩张型心肌病相关[19]。受损心肌细胞线粒体中与肝细胞中HCV核心蛋白的表达呈一致性[20]，因此线粒体功能障碍可能直接由HCV核心蛋白所致。综上，HCV核心蛋白的表达促进了心肌形态学及功能上的改变，最终导致了心肌病的发生。

3 HCV与心血管疾病的相关性

3.1 HCV感染与动脉粥样硬化20世纪70年代早期，单克隆假说阐明了传染病在动脉粥样硬化中的作用，提出一个突变或一种病毒可转换一个平滑肌细胞成为一个增殖的克隆前体，表明一个动脉粥样硬化斑块可被视为一种单克隆良性肿瘤[21]。一些传染性病原体可能会引起细胞和分子上的变化，导致动脉粥样硬化的发生。大量数据表明在动脉粥样硬化斑块中可识别出病毒基因，病毒感染促进动脉粥硬化形成。在实验动物模型中也证实病毒感染能促进动脉粥样硬化形成[22]。国内外大量研究证实病毒感染在动脉粥样硬化中起到一个重要作用[23]，感染可引发并维持炎症反应。巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、甲型肝炎病毒可能是引起动脉粥样硬化的感染因素之一[24-27]。脉搏作为有效评估动脉硬化的指标，除用于心血管事件的预后外，在各种疾病状态下是增快的[28]。研究发现，独立于其他动脉粥样硬化的危险因素，丙肝病毒血清阳性与脉搏速度有明显的联系[29]。另外，病毒感染本身和/或针对HCV感染的免疫反应可能是导致动脉壁损伤和造成动脉壁僵硬的原因。

HCV感染导致肝脏纤维化，产生一系列的代谢变化，是动脉粥样硬化发病率增加的一个原因。一项研究通过评价颈动脉粥样硬化的发病率，确定其与宿主、病毒和肝脏组织学之间的关系，研究结果表明，颈动脉斑块与HCV感染独立相关，CHC患者内膜中层厚度增高[30]。

3.2 HCV感染和冠状动脉疾病目前，关于HCV和冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary atherosclerotic heart disease，CAD）之间的联系及相关机制仍不明确。Vassalle et al[21]研究发现6.3%HCV血清阳性者患有CAD，而对照组仅2%。此外，HCV感染与病变血管的数量具有相关性，8.4% HCV感染者心脏三支血管病变。同样，另一项研究对研究对象进行冠状动脉疾病评估，HCV血清阳性者里尔登评分较高，消除其他风险因素后，丙肝病毒血清学阳性者仍有较高的里尔登评分[4]。Butt al[6]在退伍军人中进行了一项关于HCV阳性和HCV阴性的CAD风险的大样本观察研究，结果发现，尽管HCV感染者年龄较低，血脂水平较低，高血压风险较小，消除传统的危险因素后，这组患者仍有较高的患CAD的风险。Oliveira et al[23]报道了类似的结果，HCV感染者存在中级风险（根据Framingham风险评分），尽管HCV感染者没有糖尿病，身体质量指数和胆固醇值都在正常范围内，组织学检查无肝硬化，但实验室结果表明CHC患者有更高的细胞因子水平，对CAD的发病具有潜在的促进作用。研究报告显示急慢性HCV感染时，血清内皮粘附因子-1增加[24]，这种内皮损伤因子是CAD发病原因之一。然而少数研究未发现HCV感染与CAD存在明显的相关性。Freidberg et al[31]对8579名HIV合并HCV感染者研究发现，其与CAD发生存在潜在相关性，在对HIV合并HCV感染患者的队列研究中，随访7年，CAD的发病率明显增高，提示合并HCV感染为CAD的发展带来新的风险。然而，消除传统CAD的危险因素，并给予抗病毒治疗后，HIV/HCV合并感染者者仍然存在高危的冠心病风险，提示HIV/HCV合并感染者冠心病风险高于单纯HCV感染者。但是，尚不能确定单纯HCV感染是否能增加CAD发病风险。仍需进一步的研究证实其相关性。

3.3 HCV感染和心肌炎、心肌病大量研究证实HCV感染与心肌炎、心肌病相关，HCV以各种方式影响着心肌。一项关于心脏组织学检查的研究，发现HCV-RNA检出率在肥厚性心肌病中达26%、扩张型心肌病中11.5%、心肌炎中33.3%[26]。HCV增殖刺激心肌导致肥厚性改变，引起肥厚性心肌病，也可引起扩张型心肌病，当心肌弥漫性坏死时,可诱导充血性心衰，而灶性心肌损害导致室壁动脉瘤，可导致右心室心律失常性心肌病[27]。然而，丙肝相关混合性冷球蛋白血症性血管炎与心肌病相关性罕见。但通过超声心动图和磁共振检查证实，血管炎经治疗后，心肌病症状得到完全缓解[10]。

扩张型心肌病的特点是室腔舒张和收缩功能障碍。发病机理是通过病毒的持续感染以及宿主的免疫机制反应被识别[22]。不同研究者提出了HCV感染的作用。Matsumori A et al[32]首先在日本证实HCV具有潜在的心肌损害，在16.7%的扩张型心肌病患者的心肌组织中发现了病毒RNA。在日本特发性心肌病研究委员会的一个合作研究项目中，研究者分析尸检标本后，在6.3%的扩张型心肌病患者中发现了HCV RNA病毒株[33]。由于研究对象不同，种族不同、地区差异，研究结果会出现不一致。一些欧洲学者研究认为HCV感染与扩张型心肌病无相关性，Dalekos et al[34]观察了102名HCV感染患者未发现扩张型心肌病的临床或亚临床证据，55名扩张型心肌病患者未发现有HCV感染，表明HCV感染与扩张型心肌病无相关性。Reis et al[35]发现在慢性HCV感染和扩张型心肌病之间没有因果关系。HCV感染与扩张型心肌病之间的相关性仍需进一步的大样本研究证实。

除了扩张型心肌病，HCV感染也可引起其他心肌病、心肌炎。Matsumori et al[36]进行了一项研究，在肥厚性心肌病患者中17.1%存在HCV抗体阳性，而在缺血性心脏病患者中只有2.5%患者存在HCV抗体阳性，差异有统计学意义，表明HCV感染与肥厚性心肌病有关。在心肌炎治疗试验中，在1355名患者中4.4%被确定HCV抗体阳性，其中102名患者中有5.9%患者通过活检诊断为心肌炎[37]。Matsumori[38]指出主要组织相容性复合物II可能影响不同表型的丙肝病毒性心肌病的发展。研究发现，不同的等位基因与丙肝病毒性肝病相关。在肥厚性心肌病患者中，HLADQB1*0303和HLA-DRB1*0901等位基因具有较高的水平。

3.4 HCV感染与肺动脉高压肺动脉高压是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg。据2008年WHO第四届肺动脉高压会议修订的肺动脉高压分类，共分为5大类：1、动脉性肺动脉高压；2、左心疾病所致肺动脉高压；3、肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压；4、慢性血栓栓塞性肺动脉高压；5、未明多因素机制所致肺动脉高压。其中门静脉高压为动脉性肺动脉高压的一种。Kcomt et al[39]研究报道108名丙肝患者中，50%患者超声心动图有异常，32%有左心室肥大，4.6%有收缩功能异常，13.8%患者右心室收缩压升高，其中6名患者进行了肺功能测试，未发现相关阻塞性气道疾病，考虑右室收缩压升高为血管源性，可能与潜在的肝硬化门静脉高压相关。同时，35名患者有明显的左室高压，再次证实门静脉高压相关性的肺动脉高压。该研究表明门静脉高压性的肺动脉高压，可能是丙肝患者发生心血管疾病的常见原因之一。

3.5 HCV感染和心脏手术结局的相关性CHC患者心脏移植前，应用干扰素和利巴韦林的安全性、耐受性的经验有限。此外，在心脏移植问题上，移植后干扰素治疗可能增加移植排斥风险。Durante et al[40]研究数据表明在心脏和肝脏疾病相对稳定时，干扰素联合利巴韦林治疗是相对安全的，但是，由于研究对象只有3例，他们的数据不能适用于一般HCV阳性人群。由美国肝脏疾病研究协会发表的指南中指出，在处理接受心脏移植的HCV感染患者时，索非布韦联合利巴韦林的新方案在临床上被证实安全有效。然而，在心脏移植手术的情况下，该方案没有没有确凿的证据解释有效性和安全性。对于这种特殊人群，仍需大量的临床试验提供证据。

抗HCV抗体阳性患者捐赠器官给未受感染者，对于免疫功能不全的移植受体几乎均导致HCV感染，据报道感染率从7%到82%不等。Marelli et al[41]报道，只有25%的移植受体出现HCV感染，而Ong et al[42]发现接受HCV阳性捐献者心脏的患者82%可发展为HCV RNA阳性。最近，一个多中心队列研究评估261名患者接受HCV阳性捐赠者心脏术后的全因死亡率，调整了年龄和患者状况影响因素，患者的短期和长期死亡率升高，主要死因为肝脏疾病和冠状动脉血管病变[43]。Lin et al[44]对385名患者进行回顾性研究，表明在HCV阳性和HCV阴性的心脏移植受体中，患者的存活率及移植后器官功能没有差异。此外，HCV阳性移植受体患者肝衰竭风险没有增加。另一项回顾性研究报道了96名HCV阳性心脏移植患者死亡率没有区别，但相比未感染者，肝相关性死亡的风险是增加的[45]。

4 干扰素治疗与心肌病关系

研究发现，基于PCR的研究发展，HCV感染参与了心肌功能紊乱的病因及病理学发展。干扰素为CHC患者的常规治疗方法，在丙肝相关性心肌损伤治疗中起到关键性作用。Sato Y et al[46]报道1例扩张型心肌病的老年女性，既往无感染性心肌病，无中毒反应，无代谢性及神经肌源性疾病，HCV抗体、HCV-RNA均阳性，出现全身不适及呼吸困难症状，心脏超声提示心肌射血分数降低为45%，左室扩张，左室舒张末期直径约55mm，CK升高，肌钙蛋白T=0.18明显高于正常。给予利尿剂、洋地黄类药物抗心衰治疗，患者的全身不适及呼吸困难症状无明显缓解。采取PCR技术在患者的四头肌病理组织中发现HCV-RNA的正负链，负链RNA被认为是HCV复制的中间产物，由此考虑该患者存在扩张型心肌病，心肌病的发生与HCV感染相关，给予干扰素治疗后，肌钙蛋白水平明显下降，随着HCV RNA降低呈平行下降趋势。研究报道肌钙蛋白T是扩张型心肌病心肌损伤的一个重要的预测指标，肌钙蛋白T越高，患者的心肌病的预后越差[47]。研究表明肌钙蛋白T不仅仅是心衰的标记物，也是亚临床、持续心肌功能减退的一个免疫病理学预测指标，能进一步证实HCV相关心肌病的发生、发展。然而也有国外学者研究报道干扰素-α具有心脏毒性，在一些干扰素治疗的患者中出现心衰及心律失常，但大多数停药后可逆转[48]。此类研究较少，仍需进一步研究证实干扰素在治疗中的有效性与心脏毒性。

5 结语

CHC应成为消化科医生和心血管科医生共同关心的疾病，因为HCV感染可引起一系列心血管相关疾病，临床医生遇到CHC患者应警惕其肝外表现，做到早期识别、早期治疗。鉴于全球HCV的高患病率以及心血管疾病的压力，HCV感染相关的心血管疾病应引起重视，目前研究还没有达到共识，进一步研究需要我们去探讨。

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（收稿：2016-05-13）

（本文编辑：朱传龙）

Prevalence of card iovascular diseases in patients with chronic hepatitis C

Guo Zhaoxia，Wang Yuzhen，Su Shaohui.

Department of Gastroenterology，Hebei Gerneral Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000,HeBei Province，China

Hepatitis C virus（HCV）is hepatotropic and pantropic，which also shows a lot of extrahepatic manifestation except liver damage.In recent years，studies show a close relationship between cardiovascular diseases and chronic hepatitis C. HCV infection can cause atherosclerosis，myocardial disease，myocarditis，pulmonary high-pressure and so on，making it a risk factor of cardiovascular diseases.

Chronic hepatitis C;Cardiovascular diseases;Risk factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.037

050000石家庄市河北医科大学（郭兆霞）；河北省人民医院消化内科（王玉珍）；河北省人民医院（苏少慧）

郭兆霞，女，33岁，硕士研究生。从事消化系疾病及内镜诊疗

苏少慧，E-mail:guozx20@163.com