模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展*

朱甜甜综述，李军，朱传龙审校

·综述·

模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展*

朱甜甜综述，李军，朱传龙审校

乙型肝炎病毒感染后常可导致慢性乙型肝炎。机体模式识别受体（PRRs）作为一类重要的识别分子，在病毒感染早期可识别病原体并诱导抗病毒免疫应答。本文阐述了PRRs的定义、种类和信号通路，将其分为Toll样受体家族和Toll非依赖性模式识别受体家族，介绍了其与乙型肝炎病毒感染之间的关系。

乙型肝炎病毒；模式识别受体；Toll样受体

乙型肝炎病毒（HBV）感染导致慢性乙型肝炎（CHB），是肝硬化和肝细胞癌的主要病因[1]。HBV感染的转归是由病毒-宿主共同作用决定的，并由先天和适应性免疫应答介导。先天免疫系统是机体抗病毒感染的第一道防线，并可加强适应性免疫应答的作用。但由于HBV感染早期并无明显症状，固有免疫应答的作用直到近年才逐渐受到重视[2]。

作为宿主抗病毒免疫防御的第一道防线，先天性免疫系统可通过模式识别受体（Pattern recognition receptors, PRRs），如Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、NOD样受体（NLRS）识别病原体相关分子模式（PAMP），并诱导抗病毒细胞因子和免疫调节因子的产生[3]。

1 Toll样受体

PRRs是宿主抵抗病原微生物的感应器，可识别一种或多种PAMP，引发固有免疫应答。目前认为，PRRs主要包括Toll样受体（TLR）、C型凝集素受体（CLR）、视黄酸诱导基因-1（RIG-I）-样受体（RLR）和NOD样受体（NLR）。其中，TLR可在识别PAMP后诱导炎性细胞因子表达，从而抑制HBV复制和转录；CLR可参与体内负性免疫调节，识别糖基化的自身抗原，诱导免疫耐受；RLR能识别细胞质中病毒RNA，通过诱导干扰素和促炎症因子发挥抗病毒作用；NLR可与配体结合后导致多级信号的触发，从而上调炎症因子水平，参与固有免疫应答[3]。

1.1 Toll样受体家族的结构、种类和信号通路TLR作为进化保守的生殖系编码的模式识别受体，在宿主早期免疫防御中起了至关重要的作用，并可作为固有免疫和适应性免疫应答之间的重要桥梁。TLR可在肝脏伤口愈合和再生过程中发挥重要作用，同时也可参与各种炎症性肝病（如乙型肝炎）的发生发展[4]。

TLR是由胞外区、跨膜区、胞浆区三部分组成的I型跨膜蛋白受体[5]。胞外区富含亮氨酸重复序列，TLRs在识别PAMP的过程中，可使IL-1受体相关激酶家族（IRAK-1 IL-1R-associated kinase）的丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化，从而介导上游信号向下游传导，活化核转录因子-kB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），诱导IL-6、IL-12和TNF-α、I型干扰素（IFN）、趋化因子和抗微生物肽的表达。据报道，TNF-α和IL-6都可抑制HBV复制和转录[6]。跨膜区富含半胱氨酸，决定了TLRs的亚细胞定位。TLR的亚细胞定位在某种程度上与其配体相关联。TLR1、TLR2和TLR4定位于细胞表面，相应配体活化后可被募集到吞噬体。与此相反，TLR3、TLR7和TLR9需要识别核酸样结构，所以通常不在细胞表面表达[7]。胞浆区存在一段与白细胞介素（IL）-1受体同源的序列保护区，即TIR（Toll/IL-1R），可与具有相同结构域的分子相互作用，促进信号向下游传导。

人类可表达10种TLRs[8]。在TLR2基因敲除小鼠的实验证明，TLR2可识别肽聚糖和脂蛋白[9]。HBV在复制过程中可产生dsRNA，TLR3可识别病毒双链RNA（dsRNA）并诱导I型干扰素（IFN-α/β）的产生，发挥抗病毒和免疫刺激作用。TLR4的特异性配体-细菌脂多糖（LPS）可促进细胞内TLR4表达上调，但LPS与TLR4的结合也可同时造成细胞及组织损伤。TLR7可识别富含鸟苷或尿苷的病毒单链RNA（ssRNA），但正常情况下，机体产生的ssRNA并不与TLR7结合。TLR8基因与TLR7基因高度同源，也可识别病毒ssRNA。TLR9可识别含CpG序列的DNA。TLR10与TLR1和TLR6具有显著相似性，所以我们推测TLR10可能参与识别TLR2配体[8]。

1.2 TLRs通过分泌抗病毒细胞因子诱导免疫应答固有免疫系统可通过TLRs迅速识别病毒核酸、蛋白和损伤组织，产生I型干扰素，诱导机体抗病毒免疫应答[10]。将HBV相关基因与可表达PRRs相关配体的质粒共转染HepG2细胞或Huh7细胞，结果显示HBV DNA水平明显下降[11]。

作为生殖系编码的模式识别受体，TLR可识别病原相关分子模式，并激活核因子（NF）-kB、激活蛋白1（AP-1）和干扰素调节因子（IRFs），启动先天性免疫应答[12]。HBV感染可刺激NF-κB活化，随后Kup ffer细胞释放的IL-6在结合到其受体复合物后，可激活促分裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节激酶1/2，以及c-jun N-末端激酶，抑制HBV基因表达和复制所必需的转录因子的表达[13]。

TLRs识别病原体相关分子模式后，可产生干扰素和促炎细胞因子以发挥抗病毒作用。TLR3信号通路可通过产生IFN抑制HBV复制，TLR4和TLR2可通过激活MAPK和PI-3 K/Akt通路发挥抗HBV作用[14]。TLR7、TLR8和TLR9还可通过MyD88信号激活干扰素调节因子（IRF）-7，并启动IFN-α基因的转录[15]。有人使用TLR处理库普细胞和LSECs，通过体外共培养研究其对HBV复制的调节作用，结果发现TLR3和TLR4都可通过MyD88非依赖性途径影响HBV复制[16]。几乎所有的TLR配体都可诱导产生TNF-α和IL-6，TLR3和TLR4配体可诱导干扰素-β（IFN-β）表达，TLR1和TLR8配体可显著上调主要组织相容性复合体（MHC）II含量，TLR1、2、4和6配体可通过混合淋巴细胞反应（MLR）诱导T细胞增殖和IFN-γ高表达[17]。I型IFN是抗病毒免疫防御的第一道防线之一。浆细胞样树突细胞（pDC细胞）可产生IFN-α，在抗病毒免疫应答中发挥重要作用[18]。TLRs刺激不同DC后可产生不同的抗病毒细胞因子，如骨髓DC（mDC）可产生少量I型IFN和大量TNF、IL-12；pDC细胞则可产生I型干扰素和少量TNF-α、IL-12。TLR信号与I型干扰素、诱导干扰素蛋白10（IP10）和IL-12结合可共同诱导APC的活化和成熟[19]。干扰素还可通过促进大多数细胞和抗原呈递细胞MHC I类分子的表达，进一步促进抗原呈递过程[20]。

IFN-α除可诱导HBV cccDNA表观遗传学修饰，抑制其转录外，还可抑制HBV增强子元件的活性。在HBV复制转录后的抑制阶段，IFN也发挥了重要作用，并抑制HBV核衣壳形成[3]。我们之前的研究表明，IFN-β可破坏含前基因组的病毒核衣壳或抑制病毒装配，从而抑制HBV非溶细胞性复制。在鼠永生化肝细胞系的研究表明，在DOX诱导HBV复制前使用IFN-β预处理细胞，可抑制含前基因组RNA的病毒核衣壳产生，抑制HBV复制[21]。固有免疫应答可以启动并调节适应性免疫应答，有利于清除体内病原微生物[22，23]。TLR2作为抗原特异性T细胞共刺激受体，在维持记忆T细胞功能方面起了重要作用[24，25]。

1.3 TLR激动剂对免疫应答的影响Toll样受体激动剂可用于治疗病毒感染性疾病。TLR7配体GS-9620（特异性PRRs激动剂）可减少HBV对于免疫系统的抑制作用，激活宿主先天性免疫系统，有利于清除HBV。有人[26]在HBV慢性感染的黑猩猩体内发现给予动物短期口服GS-9620可长期降低血清和肝脏HBV DNA水平。将GS-9620注入CD-1小鼠和短尾猴体内，结果显示GS-9620可选择性诱导趋化因子和细胞因子表达[27]。ssRNA 40诱导单核细胞产生IL-12和IL-18，激活肝内CD161阳性粘膜相关恒定T淋巴细胞（MAIT）和CD56阳性NK细胞[28]。

1.4 HBV对宿主免疫应答的影响TLRs在识别病原体后可诱导一系列抗病毒免疫应答，病毒本身也可直接或间接破坏TLRs信号通路，从而逃避抗病毒免疫应答[29]。在使用TLR7配体（洛索立宾）和TLR9配体（CpG寡核苷酸）刺激HBV感染患者体内的PBMC和pDC细胞后，我们发现IFN-α表达显著下降[30]。HBV感染使单核细胞衍生树突细胞（MoDCs）TLR3和IFN-β表达量明显降低[31]。HBV可通过阻断MyD88-TRAK4轴和仙台病毒靶向IRF7来干扰TLR9的活性，阻断IFN-α的产生。HBV存在数种逃避机制，以避免PDCs和B淋巴细胞TLR9的激活，导致感染慢性化[32]。血清HbsAg与HBV DNA水平呈正相关[33]。HBsAg可抑制干扰素、干扰素刺激基因（ISG）和促炎性细胞因子表达，阻断肝细胞内NF-κB、IRF-3和MAPKs的活化。HBsAg还可通过抑制TLR-3对Kupffer细胞和LSECs的刺激作用，削弱T细胞活化[34]。HBsAg可通过阻断JNK-MAPK途径选择性抑制Pam3csk4诱导的IL-12表达，使HBV逃避免疫清除[35]。

在21例未经治疗的CHB患者，当HBeAg存在时，TNF-α下调和磷酸化-丝裂原活化蛋白p38激酶的表达均可抑制TLR2表达，而在HBeAg阴性CHB患者体内，TLR2通路的激活可上调TNF-α水平，并最终影响HBV复制[36]。HBeAg可抑制TLR介导的炎症转录因子、NF-κB和干扰素启动子的活化[37]。HBsAg和HBeAg或HBV颗粒均可抑制IFN-β的产生，抑制TLR介导的抗病毒免疫应答[16]。HBV聚合酶可通过阻断Stat1的核易位，抑制MyD88启动子活性，抑制IFN介导的MyD88的表达[38]。HBV聚合酶可通过削弱TBK1/IKK03与DDX3之间相互作用而抑制细胞产生干扰素[39]。聚合酶还可通过与STAT1相关联并通过与蛋白激酶C-δ（PKC-δ）的催化结构域相互作用，扰乱PKC-δ磷酸化，抑制IFN-α诱导的STAT1丝氨酸727磷酸化，干扰STAT1/2核转运，抑制IFN-α信号传导[40]。HBV突变体在复制、组装、分泌或感染机体的过程中具有一定的缺陷，但也可表现出一定的抗病毒免疫逃逸作用[41]。HBV的免疫逃逸、CLTs耗竭以及肝脏微环境改变均可削弱病毒特异性T细胞的功能，促进HBV感染慢性化[42]。

1.5 TLRs遗传多态性对抗HBV感染的影响遗传多态性，如TLR3的单核苷酸多态性（SNP），被考虑为HBV感染的易患因素之一。TLR3基因的变异可能与HBV感染有关，而TLR3基因的遗传变异可能影响HBV感染的结局[43]。TLR9可识别细胞内病毒双链DNA，从而激活抗病毒免疫应答[44]。修复TLR9缺陷或激活TLR9介导的下游信号通路，可作为治疗CHB的一种新方法。

2 Toll非依赖性模式识别受体

维甲酸诱导基因I（RIG-1）是近年来比较热门的Toll非依赖性模式识别受体，包含了25个Aa，属于DExD/H家族，其N端有一前一后两个半胱天冬酶招募结构域，C端有一个可识别RNA病毒的RNA解旋酶（Helicase）结构域和一个可负性调控RIG-IN介导信号途径的抑制性结构域[45]。RLR成员包括维甲酸诱导基因I（RIG-I）、黑色素瘤分化相关因子5（MDA5）、遗传学和生理学实验室蛋白2（LGP2）。RLRs下游转录因子激活后可诱导1型IFN的产生和抗病毒基因的表达[20]。

作为一种关键的PRR，RIG-I在识别病毒RNA后，可激活抗病毒先天免疫应答，从而限制病毒复制并激活适应性免疫应答。如RIG-I在与其配体RNA结合后，可通过线粒体抗病毒信号蛋白依赖方式激活下游信号通路，介导干扰素调节因子-3（IRF-3）和NF-κB的表达，从而使IFN-1、3和炎性细胞因子的表达上调。HBV前基因组RNA的50-ε区域在诱导IFN-λ1表达的过程中发挥了关键作用。我们发现，在与RIG-I相互作用过程中，HBV前基因组RNA的50-ε区可诱导产生大量的IFN-λ1。在人原代感染肝细胞模型中，视黄酸诱导基因I（RIG-I）受HBV前基因组RNA的50-ε区域刺激后可产生大量的IFN-Ⅲ，从而介导抗病毒免疫应答[46]。

HBV X或P蛋白可与DDX3竞争TBK1结合位点，抑制RIG-I介导的I型IFN通路，从而使HBV逃避先天性免疫应答。由此推测，某种HBV突变体可产生包括前基因组RNA的病毒RNA，但缺乏表达整个病毒蛋白的能力，HBV X蛋白和P蛋白的缺失使IFN-λ1大量表达。而RIG-I可抵消HBV P蛋白对前基因组RNA的50-ε茎-环结构的刺激作用，从而抑制病毒复制[46]。

黑素瘤分化相关蛋白5（MDA5）和RIG-1都属于PRRs中RIG-1样受体家族。二者都在识别病毒mRNA的过程中发挥重要作用。CHB患者无法对HBV感染作出正常应答。CHB患者体内MDA5和RIG-1 mRNA水平相对较低。据此推测，MDA5的下调可能导致HBV感染慢性化[47]。MDA5含量在HBV质粒转染的Huh7细胞和注射了HBV质粒的小鼠肝脏中都有所增加[48]。为进一步确定RIG-1样受体对HBV复制的影响，我们将带有RIG-1或MDA5基因的HBV质粒转染Huh7细胞，结果发现MDA5对于HBV复制具有显著的抑制作用。敲除转染后Huh7细胞的内源性MDA5，则HBV复制能力显著恢复，证明MDA5在抗HBV先天性免疫应答中的关键作用。

机体宿主基因EFTUD2可表达剪接因子，通过mRNA剪接来调控RIG-I和MDA5表达水平[49]。故EFTUD2及其下游分子RIG-I和MDA5都可识别RNA病毒和部分双链DNA病毒，如HBV。此外，RIG-I、MDA5和EFTUD2可调节IRF3和TANK-结合激酶1（TBK1），以诱导干扰素刺激基因（ISG）的表达，发挥抗病毒活性。

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（收稿：2016-05-30）

（本文编辑：陈从新）

Pattern recognition receptors in HBV infec tion

Zhu Tiantian，Li Jun，Zhu Chuanlong.
Department of Infectious Diseases，Anhui Provincial Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230001，Anhui Province，China

Hepatitis B virus（HBV）often leads to chronic hepatitis B.Pattern recognition receptors（PRRs），an important recognition molecules，play a pivotal role in recognizing pathogen and inducing antiviral immune response since the early stage of virus infection.In this review，we expounded the definition，types，and signal paths of PRRs，which were divided into Toll-like receptors and Toll-independent pattern recognition receptors，and we finally summarized the roles of PRRs in the process of HBV infection.

Hepatitis B virus；Pattern recognition receptors；Toll-like receptors

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.035

国家自然科学基金项目（编号：81271713）；Gilead Sciences Research Scholars Program in Liver Disease亚洲项目

230001合肥市安徽医科大学附属省立医院感染病科（朱甜甜）；南京医科大学第一附属医院感染病科（李军，朱传龙）

朱甜甜，女，26岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎发病机制研究

朱传龙，E-mail：chuanlongzhu@126.com