坤泰胶囊在妇产科临床中的应用

陈继明，高丽虹，高红艳，王 清，戴 莉，吴 洁*

（1.苏州大学附属第三医院妇产科，江苏 常州 213003；2.嘉兴市妇幼保健院，浙江 嘉兴 314000；3.南京医科大学第一附属医院妇产科，江苏省妇幼保健院，江苏 南京 210029）

坤泰胶囊在妇产科临床中的应用

陈继明1，高丽虹2，高红艳1，王 清1，戴 莉1，吴 洁3*

（1.苏州大学附属第三医院妇产科，江苏 常州 213003；2.嘉兴市妇幼保健院，浙江 嘉兴 314000；3.南京医科大学第一附属医院妇产科，江苏省妇幼保健院，江苏 南京 210029）

坤泰胶囊是妇产科生殖内分泌门诊的常用药物。众多的临床研究已充分肯定了坤泰胶囊的疗效与安全性。作为国药准字号复方中成药制剂，坤泰胶囊不仅在围绝经期综合征方面疗效明显，而且在其他妇科生殖内分泌疾病的治疗方面，也取得了良好的效果。随着基础研究与临床随机对照研究（RCT）的不断深入开展，坤泰胶囊在临床中的应用范围也日益广泛。目前的研究已经充分肯定了坤泰胶囊在妇科生殖内分泌疾病治疗中的作用，但是坤泰胶囊发挥临床效应的确切机制目前仍未阐明，尚需进一步研究明确。

坤泰胶囊；围绝经期综合征；不孕症；卵巢早衰；反向添加治疗

坤泰胶囊在妇产科临床中的应用由来已久，疗效已得到了充分的肯定［1］。作为中成药制剂，坤泰胶囊含6味中药成分，如熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓等，其具有滋阴降火、调节阴阳、安神除烦、交通心肾之作用，标本兼治，从而能有效改善因卵巢功能衰退（或抑制）而引起的诸类病证［2］。目前坤泰胶囊不仅在各种原因导致的围绝经期综合征的治疗中发挥着独特的作用，而且坤泰胶囊已逐步被应用于月经失调、不孕症、卵巢早衰、子宫内膜异位症应用GnRH-a后的反向添加治疗、抑郁症以及老年性阴道炎等诸多方面，并取得了十分显著的疗效。随着基础研究与临床RCT研究的不断深入开展，坤泰胶囊在临床中的应用范围也日益广泛。本文将在文献复习的基础上，主要围绕坤泰胶囊在妇产科临床各类疾病中的应用进展进行概述。

1　围绝经期综合征

女性在围绝经期与绝经后期由于激素水平的变化，会出现潮热、出汗以及失眠等一系列症状。激素补充治疗（MHT）可有效缓解这种围绝经期综合征，但是由于激素对乳腺与子宫内膜的不良影响，部分患者不愿接受这种以激素为基础的MHT。近年来，许多学者运用坤泰胶囊治疗围绝经期综合征，取得了明显的临床疗效。陈大蓉等［3］的一项6中心，随机、双盲、双模拟安慰剂对照的研究，纳入围绝经综合征女性45～55岁405例，研究结果显示坤泰胶囊可显著改善更年期症状，且疗效优于更年安片。王绍海等［4］将绝经后围绝经期综合征患者共136例随机分为坤泰胶囊组与雌激素组，坤泰组治疗方案为：坤泰胶囊4粒，3次/d，口服；雌激素组：戊酸雌二醇1 mg/d，口服，倍美力0.45 mg/d，口服，或利维爱1.25 mg/d，口服，疗程总共为12个月。研究表明，坤泰胶囊治疗围绝经期症状的疗效在第3、9月时间点与各激素组无明显差异。陈蓉等的一项研究结果表明，坤泰胶囊能有效地缓解绝经过渡期及绝经后期患者的更年期症状，但对绝经过渡期患者更为有效。这提示坤泰胶囊治疗更年期综合征可能与患者的卵巢功能状态有关，坤泰胶囊可能改善绝经过渡期患者的卵巢功能。杨芸等采用随机对照研究，证实了坤泰胶囊治疗女性围绝经期综合征与结合雌激素倍美力疗效相同，且对患者生命体征、肝肾功能、子宫内膜厚度无明显影响。而陈蓉等［5］另一项研究则提示，坤泰胶囊对绝经过渡期患者的感觉异常、忧郁、头晕、疲乏、肌肉关节痛、头痛等症状比小剂量雌二醇更为有效，而对绝经后患者的阴道干涩则建议选择雌二醇。此外，众多的临床研究均已证实［6-11］，坤泰胶囊对围绝经期妇女临床症状及性生活质量的改善程度与雌激素相当，对患者体内激素水平的影响低于雌激素，但在总体不良反应发生率、乳房胀痛及阴道出血的发生率等方面存在明显优势，坤泰胶囊尤其适用于激素禁忌、慎用或对激素使用有顾虑的围绝经期患者。

2　卵巢早衰（POF）与原发性卵巢功能不全（POI）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指发生在年龄＜40岁的高促性腺激素性卵巢功能衰竭，诊断标准为40岁以前出现至少4～6月的闭经，有2次或2次以上（间隔1月以上）血清检查FSH＞40 U/L，伴或不伴雌二醇水平＜73.2 pmo1/L［12］。最近，美国生殖医学学会以生育能力、FSH水平和月经改变为参数，将此类疾病进程分为4个阶段，即正常期、隐匿期、生化异常期和临床异常期。隐匿期是指患者生育力降低，但FSH水平及月经正常；生化异常期是指患者FSH水平开始升高，伴有生育能力的下降，但月经尚规律；临床异常阶段是在生育能力下降、生化异常的基础上，患者出现月经紊乱甚至闭经。因此，他们提出了这种原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）的概念，从而更加科学、准确的诠释了该类疾病的进程，进一步揭示了此类疾病的本质特征［13］。

中医认为，大部分PO女性存在严重的肾阴虚，并常伴有脾气和肝血的不足。采用中医治疗POF十分有效、有益，运用中医药手段进行个体化治疗才能获得最佳疗效［14］。目前，坤泰胶囊已被不少学者尝试用于治疗POF患者，取得了满意的疗效。马新想等［15］采用坤泰胶囊治疗无生育要求的POF患者，治疗6月后，患者的临床症状和体征得到明显改善，且部分患者月经恢复。另有一些学者将坤泰胶囊与激素联合使用治疗POF，相对于单用激素人工周期，联合使用坤泰胶囊+激素人工周期，对患者腰膝酸软、心烦易怒、潮热汗出、性欲减退等症状的改善明显优于单用激素［16］；且控制早衰症状的效果更加显著，更为持久［17］；3个周期的联合治疗后采用坤泰胶囊进行维持治疗，患者闭经的复发率更低［18］。而陈冬丽等研究表明，坤泰胶囊治疗POI/POF，患者自觉症状能显著改善，取得了与MHT相似的总体疗效，但副作用小，安全性高，这为不愿用或不适用MHT的患者提供了新的治疗选择。坤泰胶囊对POI患者改善其内分泌和卵巢血流状态方面的作用与MHT类似，在FSH及LH上升初期时进行治疗，可取得更加理想的疗效。因此，对POI的病例应予以高度重视，在卵巢储备功能开始减退时及时诊断，尽早干预，以取得更好的临床疗效，防止卵巢功能的进一步恶化。

3　月经失调

月经受下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）以及子宫等不同环节的影响，任一环节的功能障碍，都可能引起月经的异常。坤泰胶囊可能作用于下丘脑、垂体、卵巢、子宫等多个环节发挥其临床效应［19］。目前坤泰胶囊主要应用于卵巢功能异常引起的闭经、月经周期不规律、月经稀发、月经量少、无排卵性功血等方面。柴丽娜［20］采用坤泰胶囊治疗POF所致的闭经，患者用药2周后潮热出汗、心悸失眠及后背痛等症状渐消失。用药40天后患者月经来潮，经期4天，量中等，基础体温回复双向。随访患者3个月，坚持服药，患者月经周期能基本规律。马新想等研究显示，使用坤泰治疗POF引起的闭经，用药6个月后，患者月经恢复率高达88.37%。

林楠等［21］的研究表明，对于人工流产后经量减少的患者，使用坤泰胶囊联合生物反馈电刺激治疗，可取得良好的临床疗效，而且操作简便、无副作用。赵卫萍等［22］的研究亦得出相似的结论。另有学者认为，人流术后立即服用坤泰胶囊，术后出血、月经恢复天数、内膜厚度和经量等指标均明显改善，经量减少者比例将显著降低。因而推荐人流术后早期应用坤泰胶囊，可有效预防月经过少及闭经。马春芬等也认为［23］，对于阴虚内热所致的月经量少、崩漏、经行衄血等疾病，坤泰胶囊治疗效果良好。吕伯中等研究则提示［24］，对于月经周期缩短的患者如在人工周期治疗时加用坤泰胶囊，月经周期天数增加将更明显，这项研究体现了坤泰胶囊与性激素的配伍用药比单用激素的优越性。

4　不孕症

大量的研究表明，坤泰胶囊可从多方面，多环节上对不孕症发挥独特的治疗作用。陈蓉等研究认为，对卵巢功能未完全衰竭的患者，可激发其残存的卵巢储备，促进内源性雌二醇水平的升高。张绍芬等的研究证实［25］，坤泰胶囊可使大鼠卵巢体积增大，黄体数增加，促进不同发育阶段的卵泡生长。现在的研究支持坤泰用于卵巢储备低下排卵障碍时，可以同时兼顾促进卵泡发育及促进内膜同步两个方面。朱桂杰等研究证实［26］，超排卵及控制性超排卵可子宫内膜容受性的降低。相比控制性超排卵，超排卵对子宫内膜容受性的不良影响更大。坤泰胶囊主要通过提高控制性超排卵小鼠着床期子宫内膜白血病抑制因子（LIF）、整合素β3、同源框基因A10（HOXA10）蛋白的表达，从而改善小鼠子宫内膜容受性。南燕等［27］的研究也表明，坤泰胶囊治疗后患者子宫内膜厚度明显增加，血供改善，子宫内膜A型率明显增加；坤泰胶囊可有效改善不孕患者子宫内膜的容受性。宋晖等研究则提示［28］，坤泰胶囊有助于促进PCOS患者的卵泡生长发育，提高卵泡质量，并诱导排卵。坤泰胶囊与克罗米芬合用能降低克罗米芬对子宫内膜及宫颈黏液的不良影响。李巍巍等研究证实［29］，采用克龄蒙联合坤泰胶囊的方案治疗卵巢储备功能下降（DOR），能有效改善患者卵巢储备，联合促排卵治疗，可进一步提高DOR患者受孕成功率。经克龄蒙联合坤泰胶囊的方案进行预处理后，DOR患者的卵巢功能会进一步改善。此后给予来曲唑+HMG进行促排卵治疗，会明显提高患者促排卵的有效率及妊娠率。连方等［30］研究显示，超促排卵前准备周期（ART预处理）月经第3天开始，治疗组连续3个周期口服坤泰胶囊（4粒，3次/d）+优思明；患者HCG日单卵E2水平、获卵数、优质卵率、受精率、优质胚胎率均较对照组（口服安慰剂+优思明）明显增加，坤泰胶囊可有效改善卵巢低反应患者的获卵率。

综上所述，坤泰胶囊可通过多个方面，多个环节治疗不孕，促进生育。坤泰胶囊可有效激发患者残存的卵巢储备，促进卵泡的发育成长；改善不孕患者子宫内膜容受性；降低促排卵药克罗米芬对子宫内膜和宫颈黏液的不利影响；改善DOR患者的卵巢储备并改善卵巢低反应患者的获卵率，从而提高DOR患者的受孕成功率。

5　GnRH-a的反向添加治疗

子宫内膜异位症（endometriosis， EMS）术后容易复发［31］。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone analogue， GnRH-a）在术后的药物治疗具有十分重要的地位［32］。但用药后因低雌激素而产生的围绝经症状（潮热、阴道干燥、性欲减退和骨质丢失等），严重影响患者的生活质量及继续治疗的依从性，往往限制GnRH-a的长期与广泛应用。以激素为基础的反向添加治疗，虽能较好解决这种围绝经症状，但是激素的长期使用可能会导致肝功能受损、静脉栓塞、血管疾病，增加子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等疾病的患病风险［33］。鉴于此，目前许多学者不断调整反向添加方案，并把目光转向安全有效的植物药或中成药。目前已有研究表明［34］，EMS患者术后单用GnRH-a治疗，使用1月后即可出现低雌激素相关症状，加用坤泰胶囊可有效减轻这种围绝经期症状，同时不影响患者血清E2水平，反向添加治疗的适应症更宽。坤泰胶囊与雌激素一样能有效改善EMS患者术后GnRH-a治疗所致的类围绝经期症状，无明显雌激素样作用，且坤泰胶囊不良事件的发生率更低，可能更为安全，是雌激素禁用或慎用的EMS患者GnRH-a反向添加治疗的另一安全有效的选择。

6　其他方面

随着临床研究的不断深入，坤泰胶囊在临床的应用范围被进一步拓宽。刘雪峰等［35］探讨了中医五行音乐及坤泰胶囊对更年期患者抑郁状态的作用与影响，其将60例更年期患者随机分为实验组与对照组。实验组聆听中医五行音乐，对照组口服坤泰胶囊（4粒，3次/d）。研究结果表明，采用不同方案治疗后，两组患者的抑郁状态均较治疗前有了明显改善，这提示坤泰胶囊及中医五行音乐均可有效改善更年期患者的抑郁状态。史党民等［36］研究亦表明，坤泰胶囊可有效改善更年期女性的睡眠质量，对患者的焦虑、抑郁状态均具有较好的临床疗效。南燕等［37］将坤泰胶囊联合奥硝唑治疗老年性阴道炎，结果显示联合用药比单用奥硝唑治愈率更高，联合用药可有效避免传统单纯MHT的毒副作用，且在缓解节患者临床症状方面优势明显，效果满意。丘小霞等研究则提示［38］，坤泰胶囊可有效治疗高泌乳血症。坤泰胶囊治疗高泌乳素血症的远期疗效优于溴隐亭，治疗后的复发率以及副作用发生率均明显低于溴隐亭。此外还有更多的研究提示［39-40］，坤泰胶囊不仅在自然绝经过程中出现的围绝经期综合征的治疗中安全有效，而且对医源性因素（如全子宫切除术，卵巢手术等）导致的卵巢功能损伤所引起的围绝经期综合征一样疗效显著。

综上所述，众多的临床RCT已经充分证实坤泰胶囊的临床疗效及安全性。随着基础与临床研究的不断深入开展，坤泰胶囊在临床中的应用范围也将日益广泛。目前，坤泰胶囊在临床中应用并不局限于围绝经期综合征的治疗，其在临床中的应用已逐步广泛地扩展到妇科生殖内分泌的诸多领域。目前大量的研究已经充分肯定坤泰胶囊的临床疗效与安全性，然而坤泰胶囊的临床药理作用机制尚未完全阐明，其对妊娠妇女的安全性以及对妊娠结局的影响目前亦无定论，这些问题均需要进一步的研究予以明确。有关坤泰胶囊药理作用机制的不断深入的研究也必将有助于进一步指导和规范坤泰胶囊在临床中的应用。

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本文编辑：孙春宇

The application of kuntai capsule in obstetrics and gynecology clinic

CHEN Ji-ming1，GAO Li-hong2，GAO Hong-yan1，WANG Qing1，DAI Li，WU Jie3*
（1.The third hospital affiliated to suzhou university department of obstetrics and gynecology，Jiangsu Changzhou 213003，China；2.Jiaxing maternity and child care，Zhejiang Jiaxing 314000，China；
3.Nanjing medical university first affiliated hospital of obstetrics and gynecology，Jiangsu province maternity and child care，Jiangsu Nanjing 210029，China）

Kuntai capsule is a drug commonly used in the reproductive endocrine clinic of obstetrics & gynecology department.Many clinical studies have fully affirmed the safety and efficacy of Kuntai capsule.As a compound traditional Chinese medicine preparation， Kuntai Capsule had obvious clinical curative effect on perimenopausal syndrome， but also in the treatment of other gynecological reproductive endocrine diseases.With the progress of the basic research and clinical randomized control study （RCT）， the application of Kuntai capsule in clinical practice has been expanded.The present study has fully affirmed the role of Kuntai Capsule in the treatment of gynecological reproductive endocrine diseases， however， the exact mechanism of Kuntai capsule to play clinical effect has not yet been elucidated， further research is needed to make it clear.

Kuntai capsule；Peri-menopausal syndrome；Infertility；Premature ovarian failure；Add-back therapy

R71

A

ISSN.2095-8803.2016.14.012.04

吴 洁

常州青年医学创新人才工程项目（常卫科教（2010）368号）常州市青年科技人才项目（QN 201406 KY201445）