肺部CT联合血清半乳甘露聚糖实验在白血病并发侵袭性肺曲霉菌病诊断及疗效评价中的应用

李明 李功杰 周娟 盛复庚 乔鹏岗(解放军307医院放射科,北京100071)



肺部CT联合血清半乳甘露聚糖实验在白血病并发侵袭性肺曲霉菌病诊断及疗效评价中的应用

李明 李功杰 周娟 盛复庚 乔鹏岗
(解放军307医院放射科,北京100071)

【摘要】目的 探讨肺部CT联合血清半乳甘露聚糖实验在白血病并发侵袭性肺曲霉菌病诊断及疗效评价中的应用价值。方法 对我院2010年1月～2012年12月期间,收集临床诊断为IPA的白血病患者25例,回顾性分析其CT影像和GM实验。结果 CT表现出现结节及晕征17例,出现楔形实变影3例,弥漫分布粟粒或小结节模糊影4例;1例表现为两肺散在斑片影伴周围“卫星灶”。15例抗真菌治疗有效,治疗过程中GM值降低至正常;8例进展、GM值升高,之后调整抗真菌治疗方案有效、GM值降低;2例患者感染无法控制,GM值上升或虽有下降但一直处于阳性水平。结论 肺部CT检查联合血清半乳甘露聚糖(GM)实验可监测临床诊断侵袭性肺曲霉病(IPA)的疗效。

【关键词】白血病;GM实验;曲霉菌病;CT

[Chin J Mycol,2016,11(1):20-23]

白血病患者在化疗后重度骨髓抑制期或免疫功能低下期很容易继发肺部真菌感染,侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)是其常见并发症。IPA的临床表现缺乏特异性(如发热、咳嗽、胸痛等),确诊需要组织活检,但实施困难,而真菌培养因为敏感性低、时间长而影响IPA的早期诊断和治疗。因此,CT等影像学诊断技术及真菌非培养的实验室检测手段的应用逐渐得到认可。在非培养诊断方法中应用比较广泛的是GM试验,可以早期诊断侵袭性曲霉菌感染,同时CT检查对IPA的早期诊断也具有重要意义。本文回顾性分析我院25例白血病患者化疗过程中临床诊断为IPA患者的CT影像、GM实验结果及治疗过程中CT影像与GM实验的变化,旨在明确肺部CT检查联合GM实验对IPA的诊断及疗效评价中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2010年1月～2012年12月期间,白血病患者治疗过程中临床诊断为IPA患者共25 例,其中男17例,女8例;年龄16～63岁,中位年龄39岁;所有患者均免疫力低下,处于粒缺期,且所有病例在抗真菌治疗过程中均行血清GM试验及CT检查监测治疗效果。

1.2 诊断标准

依据中华内科杂志编辑委员会制定的《血液病或恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[1],本组病例均符合临床诊断标准。

1.3 影像学检查方法

所有病例均行常规仰卧位胸部CT扫描。设备为美国GE公司64排多层CT。25例均行CT平扫及2次或2次以上CT随访,共计371次检查。扫描条件:120 k V,220 m As,扫描范围从肺尖到肺底,常规成像为层厚、层间距5 mm,每个病例均用肺窗及纵隔窗分别观察。

1.4 血清GM实验

采用双夹心酶联免疫法按试剂盒(Bio-Rad公司产品),将标准血清、阳性对照血清、阴性对照血清及待输血清各300μL与100μL血清处理液振荡,在100℃孵育3 min,离心10 min,取上清液。将50μL抗GM单克隆抗体EB-A2加入已包被EB-A2的微孔板内,取50μL已制备的上清液于微孔板内,黏合膜密封微孔板,37℃孵育90 min后用Tris-Nacl洗液冲洗微孔板5次。然后,加入含四甲基联苯胺的作用底物200μL,避光室温30 min,加入100μL反应终止液。在酶标仪处泼取吸光度值。血清GM＜0.5为阴性;2次非同日连续样本≥0.5或单次GM值≥0.8判断为阳性[2]。

1.5 动态观察

结合患者治疗过程中临床症状变化,观察治疗过程中GM值、胸部CT影像的变化。

2 结 果

2.1 临床情况

25例患者均为急性白血病患者,且均处于粒缺期,发现病变后均先行抗细菌治疗,无效后开始以两性霉素B静滴抗真菌治疗,15例治疗有效,8例病情进展后加大抗真菌力度,以伏立康唑联合两性霉素B继续抗真菌治疗有效,2例感染无法控制死亡。

2.2 血清抗原检查结果

25例患者GM试验均阳性;15例发现病变后抗真菌治疗有效,治疗过程中GM值降低至正常; 8例患者抗真菌治疗后进展、GM值升高,之后调整抗真菌治疗方案有效、GM值降低;2例患者抗真菌治疗后感染无法控制,治疗过程中GM值上升或虽有下降但一直处于阳性水平。

2.3 胸部CT检查结果

25例患者首次发现肺部病变时CT表现 17例表现为肺部结节,3例表现为胸膜下实变影,4例表现为弥漫小叶中心分布结节,1例表现为两肺散在斑片影伴周围“卫星灶”。

25例患者治疗后CT表现 ①17例表现为肺部结节患者,9例发现病变后抗真菌治疗有效(见图1～2),6例抗真菌治疗进展后调整抗真菌治疗方案后有效(见图3～5),2例抗真菌治疗后感染无法控制。15例好转过程中CT变化:a.病变范围缩小;b.周围磨玻璃晕消失,边界清楚;c.10例出现空洞或“新月征”。8例进展过程中CT变化:病变范围增大,磨玻璃晕增大,2例出现大片实变。②3例表现为胸膜下实变影患者,2例抗真菌治疗有效,1例进展后调整抗真菌治疗方案有效。好转过程中CT变化:范围缩小,1例出现空洞;进展过程中CT变化:范围增大,周围磨玻璃影范围增大。③4例表现为弥漫小叶中心分布结节患者,3例抗真菌治疗有效,1例进展后调整抗真菌治疗有效,好转过程中CT变化:范围缩小直至吸收;进展过程中CT变化:范围增大,局部出现实变影。④1例表现为两肺散在斑片影伴周围“卫星灶”患者,抗真菌治疗后CT检查病变基本吸收。

3 讨 论

3.1 白血病并发IPA的临床病理

IPA是以肺小血管受侵袭为特征的一种感染性病变,其主要致病菌为烟曲霉菌。它寄生于人体的呼吸道内,健康人对它有较强的免疫力,因而原发性感染比较少见。继发性IPA是伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染[3],病原菌多数经血行或淋巴感染到肺而致病,少数是直接吸入病原菌。白血病患者由于血液成分的改变,白细胞和中性粒细胞发生了质和量的变化,导致机体免疫力下降,易获继发性感染,大剂量化疗、放疗和免疫制剂治疗加深了机体免疫功能障碍,导致出现长时间的白细胞和中性粒细胞减少和缺乏,另外,频繁应用抗生素或激素也进一步削弱了患者自身的抗感染能力,可导致机体菌群失调,有利于霉菌生长。因此,IPA成为白血病患者较常见的肺部并发症,其发生IPA的危险性比器官移植和淋巴瘤高20倍[4],诱导化疗后白细胞减少的患者中7.5%的感染为曲霉菌感染,且随白细胞减少时间延长感染概率增加[5]。

图1～2 女性,61岁,急性淋巴细胞白血病。胸部CT示两肺散在结节影,周边可见环形磨玻璃晕,GM值2.27ng/m L(图1)。抗真菌治疗后7 d、10 d复查CT,病变范围逐步缩小,结节周围磨玻璃晕范围缩小、消失,较大病灶出现“空气新月征”,同时GM值降至正常,分别为0. 48 ng/m L、0.32 ng/m L(图2) 图3～5 男性,49岁,慢粒白血病移植后。入院时示两肺未见明确异常,GM值0.8 ng/m L,高于正常值(图3)。5 d后GM值1.22 ng/m L,复查CT右上肺出现结节影,周围可见磨玻璃晕(图4)。抗真菌治疗1周后复查,右上肺病变范围明显缩小,GM值降至0.52 ng/m L(图5)Fig.1-2 A 61-year-old woman with acute lymphoblastic leukemia.Several nodules with"halo sign"were detected in bilateral lungs on CT images,while GM value was 2.27 ng/m L(Fig.1).Follow-up CT were underwent at 7 days,10 days after antifungal treatment,which showed reduction of the lesions,disappearance of"halo sign"and"crescent sign"in the biggest lesion,while GM value reduced to 0.48 ng/m L and 0.32 ng/m L within normal range(Fig.2) Fig.3-5 A 49-year-old man with chronic myelogenous leukemia post transplant.No lesions was detected in bilateral lungs while GM value is 0.8 ng/m L which was positive on admission(Fig.3).Follow-up CT at 5 days showed a nodule with" halo sign"in right upper lobe while GM value increased to 1.22 ng/m L(Fig.4).Follow-up CT at 7 days after antifungal treatment showed the lesion was reduced,while GM value decreased to 0.52 ng/m L(Fig.5)

3.2 IPA的CT征象

早期征象 ①“晕征”:表现为环绕结节且密度略低于结节的磨玻璃样阴影,其病理基础肺曲菌破坏肺部小血管,导致肺实质出血梗死,早期病灶中心坏死结节被出血区环绕,后者在CT图像上表现为“晕征”。文献报道“晕征”是IPA早期的特征性CT改变[6-8],发生率40%～69%。1997年曾被认为是IPA抢先治疗的指证。虽然念珠菌病、军团菌病、巨细胞病毒、Kaposi肉瘤等疾病也可见类似的“晕征”,但该征象最常见于IPA早期,本组16例首次检查即出现该征象,占全部病例的64%,提示可能存在IPA。②楔形实变影:也是IPA早期较特征性的改变[7-8],表现为以胸膜面为基底的节段性实变影,边缘模糊,其病理基础为较大动脉的出血性梗死。楔形实变影可见于毛霉菌病、细菌性肺炎或肺出血等血管受损的疾病,但主要见于IPA早期[8],可单独出现,或与结节、结节并“晕征”合并存在,本组有3例出现该征象,其中1例周围伴有磨玻璃影,且3例患者GM值均增高,临床给予抗真菌治疗后症状好转,CT病变范围缩小同时GM值逐渐将至正常范围。③IPA可表现为粟粒状、斑片状或片状磨玻璃样阴影,为IPA气管播散的表现,与支气管肺炎、病毒性肺炎等的CT表现类似,缺乏特异性[9]。本组有5例此表现,临床给予抗细菌治疗无效,结合该患者GM值升高,给予两性霉素B或联合伏立康唑抗真菌治疗,病变范围均有不同程度缩小,同时GM值亦逐渐将至正常范围。

IPA治疗过程中特征性变化 在IPA治疗过程中,除了病灶范围变化外,还有一些特征性的变化能提示治疗效果。①“晕征”的变化:晕征为提示病变具有侵袭性的征象,抗真菌治疗有效时“晕征”可消失,治疗无效或复发时范围增大或重新出现;本组病例中有15例患者抗真菌治疗后“晕征”缩小,临床症状亦提示好转,2例范围增大,同时GM值亦明显较前升高,提示病情进展。②“空气新月征”及空洞:是IPA治疗过程中变化的重要征象,大约出现于IPA发病后2～3周[10]。空气新月征是病灶开始吸收消散的标志,于早期诊断帮助不大[11],它是由于外周坏死组织的吸收所致,其特征性表现是中央残留坏死组织,外周环绕一圈空气影。空洞则是病灶吸收消散的另一个重要征象,它会延缓病灶吸收消散时间,但出现此征象的患者存活率相对较高[10]。本组有10例治疗过程中出现“空气新月征”或空洞,且GM值下降,提示好转。

3.3 CT联合GM实验诊断IPA的必要性/价值

研究报道,胸部CT诊断IPA的阳性预测值几乎为100%[7,12]。在中性粒细胞减少10～14 d出现不明原因的发热,或具有高危因素的患者出现发热或病情加重,抗生素治疗无效,均有指征进行CT扫描。但CT诊断特异性较差,出现“同影异病”,而当前血清的特异性抗原检测受到关注,尤其是半乳甘露聚糖(GM)实验在IPA的早期诊断中发挥了重要的作用,欧洲及美国均已将其作为真菌感染的诊断标准之一[13],因此胸部CT联合GM实验大大提高IPA的诊断率。胸部CT联合GM试验作为IPA抢先治疗的起点,不仅能降低IPA的病死率,同时可以提高诊断IPA的准确性,减少了过度经验性用药的毒性和费用。

发生在急性白血病患者,尤其是处于粒缺期患者,胸部CT表现为带有“晕征”的结节、胸膜下楔形实变影、空洞或“空气新月征”,或以上多种形态病变共存为IPA特征性表现,在临床表现不典型,血、痰培养阴性时,CT检查联合GM试验有助于IPA的早期诊断,做到抢先治疗,降低死亡率;同时在抗真菌治疗过程中出现“晕征”或“晕征”增大,并伴有GM值升高,提示病情进展,如出现“空气新月征”同时伴有GM值降低,则提示抗真菌有效,两者联合对观察该病的发展、演变及估计预后亦有重要的价值。

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[本文编辑]卫凤莲

·论著·

·论著·

The diagnosis and therapeutic evaluation of invasive pulmonary aspergillosis in leukemia patients using CT combined with galactomannan test

LI Ming,LI Gong-jie,ZHOU Juan,SHENG Fu-geng,QIAO Peng-gang
(Department of Radiology,People's Liberation Army No.307 Hospital,Beijing 100071)

【Abstract】Objective To investigate the role of chest CT image combine serum galactomannan(GM)test as predictors of therapeutic effect in leukemia patients with invasive pulmonary aspergillosis(IPA).Methods In this retrospective study from Jan 2010 to Dec 2012,we analyzed both of chest CT image and GM test in 25 patients classified as"clinical diagnosis"IPA. Result Chest CT image had four kinds of manifestations:nodules with halo sign(17 cases),wedge-shaped consolidation(3 cases),diffuse lesser tubercle(4 cases)and scattered patchy shadows with satellite lesions(1 case).Antifungal treatment was effectivein 15 cases with GM index being down to normal at the same time.In 8 cases in progress,GM index raised accordingly;when new antifungal therapy was accepted and worked well,the GM index was lower down.In 2 cases of inflammation out of control,GM index was positive constantly.Conclusion Chest CT image combine serum GM test can be considered as a valuable tool to monitoring treatment effect in leukemia patient with IPA.

【Key words】leukemia;galactomannan;invasive pulmonary aspergillosis;CT

[收稿日期]2014-08-29

通讯作者:乔鹏岗,E-mail:qiaopenggang@sina.com

作者简介:李明,女(汉族),本科,主治医师.E-mail:634436934@ qq.com

【中图分类号】R 446.5

【文献标识码】A

【文章编号】1673-3827(2016)11-0020-04