阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的治疗研究进展

黄 斌，杨增荣，黄 毅，吕江华 综述，何元兵 审校

(新疆医科大学第一附属医院呼吸一科,乌鲁木齐 830054)



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的治疗研究进展

黄 斌，杨增荣，黄 毅，吕江华 综述，何元兵△审校

(新疆医科大学第一附属医院呼吸一科,乌鲁木齐 830054)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；持续正压通气；上气道刺激；N-乙酰半胱氨酸

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是临床常见的睡眠呼吸疾病，以睡眠中间断通气量减低和呼吸暂停，伴或不伴打鼾为主要特征，这种间断呼吸暂停或通气量减低造成睡眠过程中反复发生的与缺血/再灌注损伤机制相似的间歇性低氧，引发全身氧化应激反应、炎性反应及交感神经兴奋性持续增强，导致多系统、多器官损伤，出现诸多并发症，如高血压、心脑血管病、肺动脉高压及肺心病、胰岛素抵抗及2型糖尿病、胃食管反流、性功能障碍、肾脏损伤、认知障碍等[1]。动物实验及临床流行病学研究证实该病还可促进肿瘤的发生与发展[2]。OSAHS已成为引起全球广泛关注的重要公共卫生问题。近年来，国内外在OSAHS的治疗研究方面取得了一些进展，现综述如下。

1 持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)

现有的循证医学证据表明，CPAP是治疗OSAHS的最佳选择和最有效措施。国内外的相关研究证实CPAP不仅能减轻或消除睡眠呼吸暂停，更为重要的是长期CPAP治疗还可以降低与OSAHS相关的系统性损伤，改善OSAHS患者的预后。这些作用主要体现在以下方面：(1)CPAP可降低与心脑血管并发症相关的血压升高及代谢异常。Sharma等[3]进行的一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，把86例明确诊断为OSAHS的患者随机分为两组，分别进行为期3个月的CPAP和虚拟CPAP治疗，对比两组患者治疗前后的血压、空腹血糖、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白、血脂、颈动脉厚度和内脏脂肪等指标，结果发现CPAP能降低中重度OSAHS患者的血压并能部分逆转患者的代谢异常。近期一项研究发现，短期CPAP治疗即可降低OSAHS患者血清中升高的皮质醇，推测CPAP对OSAHS患者与高血压相关的慢性下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis)激活有保护作用[4]。(2)CPAP能降低OSAHS者的氧化应激反应及炎性反应。Karamanli等[5]对35例中重度OSAHS患者进行CPAP，治疗过程中进行整夜多导睡眠图(polysomnography，PSG)监测并测定治疗前后呼出气冷凝物和血清中的炎性标记物如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、过氧亚硝酸盐(peroxynitrite)、8-异前列腺素(8-isoprostane)水平，结果发现治疗后不仅患者的PSG参数正常，而且呼出气中上述炎性标记物和血清中的peroxynitrite、8-isoprostane明显降低，说明CPAP既能降低OSAHS患者气道中的炎症和氧化应激反应，同时也能降低全身的系统性炎性反应和氧化应激水平。国内一项针对CPAP治疗重叠综合征的研究也证实，CPAP对降低OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病患者的全身炎性反应有效[6]。(3)内皮功能紊乱(endothelial dysfunction)与OSAHS患者动脉粥样硬化和心血管危险增加有关[7]。荟萃分析显示，CPAP能增加OSAHS患者内皮依赖性舒张功能(flow-mediated dilatation，FMD)，改善内皮功能紊乱，对减少OSAHS患者心脑血管并发症有所裨益[8]。(4)CPAP可增加重度OSAHS患者脑血流量，有助于改善这些患者的神经认知功能。Shiota等[9]使用99m锝半胱氨酸乙酯二聚体单光子发射电子计算机断层扫描技术，比较重度OSAHS患者CPAP治疗前后局部脑血流量的变化，结果发现重度OSAHS患者在清醒状态下即有局部脑血流量，尤其是额叶血流量减少，而恰当的CPAP治疗可增加重度OSAHS患者额叶的脑血流量。新近韩国的一项研究使用磁共振成像发现极重度OSAHS患者[呼吸暂停和低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)>64]存在前额叶萎缩，长期CPAP(8～44个月)治疗可使这些患者上述区域的体积增加，萎缩减轻[10]。(5)CPAP在减轻OSAHS患者系统性损伤方面可能存在性别差异，接受CPAP治疗的男性患者在减轻体内氧化应激反应、内皮素功能紊乱等方面可能更有效[11]。导致这种差异的机制尚不清楚，仍需更多的研究加以证实。(6)对于合并肥胖的OSAHS患者，单独CPAP治疗对改善胰岛素抵抗、三酰甘油水平等代谢指标效果欠佳，并且可能会增加患者的体质量[12-13]。一项荟萃分析探讨CPAP对OSAHS患者体质量和体质量指数(body mass index，BMI)的影响，该荟萃分析共纳入25个随机临床对照试验的3 181例患者，分析结果显示CPAP明显增加OSAHS患者的体质量及BMI[13]。因此，建议对超重的OSAHS患者进行CPAP治疗时必须采取有效措施控制体质量。

为保证OSAHS患者从CPAP治疗中获益，提高生活及生命质量，良好的治疗依从性至关重要。2012年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组发布了《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者持续气道正压通气临床应用专家共识(草案)》，共识指出理想的压力滴定、合理的参数设置、个体化解决方案是最终获得良好依从性的根本所在。研究发现在影响CPAP治疗依从性的因素中，除了传统上认为的设备和患者因素外，医生、家庭、医疗保健设施、政府决策等均可影响OSAHS患者CPAP治疗的依从性[14]。国外已有研究将基于互联网平台的远程医疗(telemedicine)系统应用于OSAHS患者的随访和健康教育，和传统的基于医院的面对面随访(face-to-face follow-up)相比，前者在提高依从性和症状改善方面更有效。西班牙一项关于CPAP治疗依从性的随机临床对照试验把210例OSAHS患者随机分成两组，分别在社区初级保健机构(primary care，PC)和大学附属医院的睡眠疾病单元(sleep unit，SU)进行治疗、随访，6个月后对比治疗依从性、Epworth嗜睡评分(ESS)、生活质量(EuroQoL)等指标，结果发现在社区初级保健机构治疗、随访的患者上述指标并不比在专门的睡眠呼吸机构进行治疗、随访的患者差，且具有更好的成本-效益优势[15]。当前，我国正在实施分级诊疗制度，加大社区、基层医疗护理人员OSAHS专业知识尤其是CPAP的培训和教育，将有助于提高我国OSAHS患者CPAP治疗的依从性。

2 上气道刺激(upper-airway stimulation，UAS)疗法

颏舌肌是主要的上气道扩张肌，受舌下神经支配，其兴奋可以使舌体前移，扩大咽腔。刺激舌下神经，理论上可以减轻睡眠时上气道阻塞。早在1995年就有研究者通过动物实验证实了电刺激上气道扩张肌群可以减轻上气道的阻力。随后Schwartz等[16]进行了一项临床试验，对8例OSAHS患者植入舌下神经刺激电极，通过电刺激使患者的睡眠呼吸暂停得到了明显改善，初步验证了舌下神经刺激治疗OSAHS的可行性。此后，一些类似的研究相继发表，进一步证实了该方法的有效性及安全性。2014年Strollo等[17]在《新英格兰医学杂志》上发表了一项前瞻性、多中心队列研究，他们通过外科手术在不愿接受或不能耐受CPAP治疗的126例中重度OSAHS患者的上气道置入神经刺激装置，通过电刺激舌下神经增加咽腔部位扩张肌群的张力，从而减轻或避免睡眠时上气道闭合或塌陷。研究者通过AHI、氧减指数(ODI)、ESS等指标来评价该治疗的有效性和安全性。结果发现使用UAS疗法治疗12个月后患者的以上指标明显改善，其中，AHI降低了68%，ODI降低了70%，与治疗相关的不良反应不到2%。近期，有关UAS治疗OSAHS的STAR试验(the STAR trial)已经发表，3年的随访结果证实UAS能长期改善OSAHS患者的主观症状及客观量化指标，且不良反应较少，对于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者来说，UAS是一种成功且可行的治疗方法[18]。

Safiruddin等[19]通过鼻内窥镜观察腭后、舌后区的横截面积、前后和侧向尺寸的变化来研究UAS的作用机制。研究发现在清醒和镇静两种状态下，治疗水平的UAS均能使上气道腭后及舌后区明显增大，且增大的程度与刺激强度相关。UAS对腭后、舌后区的扩大效应可以解释其对OSAHS的治疗作用。UAS需要通过手术置入电极，具有创伤性，选择合适的病例十分重要。Vanderveken等[20]通过电子鼻咽镜观察药物诱导睡眠状态下咽部肌群塌陷的模式来预测UAS的疗效，研究发现那些睡眠状态下没有咽腔中心区域塌陷的患者(可有前后或侧方塌陷)植入UAS会获得更好的疗效。由此，Vanderveken等[20]推荐把药物诱导睡眠鼻咽镜检查(drug-induced sleep endoscopy，DISE)作为筛选施行UAS病例的方法。

显然，UAS无疑为OSAHS的治疗开辟了新途径，并有可能取代那些目前仍在施行的对OSAHS并无实质疗效的部分外科手术。对于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者来说，UAS已经成为除CPAP外最有效的选择。但是，UAS只能减轻却不能消除睡眠呼吸暂停，且Strollo等[17]的研究是在少部分选择性的病例中进行的，样本代表性较差，研究设计也是一种无对照、非盲的开放性研究，UAS疗法的远期疗效及不良反应仍需要更大规模的随机临床对照试验加以评估和验证。

3 俯卧位睡眠

侧卧位睡眠有助于保持呼吸道通畅，减轻OSAHS患者睡眠呼吸暂停症状。近期，Afrashi等[21]报道了采用单纯俯卧位(pure prone positioning，PPP)睡眠来治疗轻中度OSAHS。Afrashi等[21]使用一种PPP装置使患者在睡眠中保持俯卧位，该装置由一种特制的枕头组成，安装在中间带有小洞的桌子上，PPP装置可以使患者俯卧位睡眠时头部在180°范围内自由伸展，有较好的舒适性。通过PSG监测发现29例接受PPP治疗的轻中度OSAHS患者的AHI、睡眠血氧饱和度低于90%的时间等均有明显改善。PPP可能是通过对抗重力对上气道的影响，减轻了睡眠时上气道的闭合和塌陷。相对于侧卧位，PPP可能更有利于减轻睡眠呼吸暂停。但是，PPP在一定程度上限制了呼吸时胸廓的扩张，对循环和呼吸可能产生不利影响，长期采用PPP睡眠有无其他不良反应尚不明确。PPP治疗OSAHS只是一种初步尝试，其远期疗效仍需要更多的研究加以验证。

4 药物治疗

近年来，一些学者尝试使用药物治疗OSAHS。Nussbaumer-Ochsner等[22]进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉临床试验发现，乙酰唑胺可以通过刺激通气改善那些在高海拔地区暂时停用CPAP的OSAHS患者的氧合、呼吸紊乱和睡眠质量。当患者在部分特殊情况下CPAP不可行时，乙酰唑胺治疗可能使OSAHS患者获益。抗癫痫药物唑尼沙胺化学结构中的磺胺酰基有碳酸酐酶抑制作用，碳酸酐酶抑制剂可以减轻睡眠呼吸紊乱患者的呼吸暂停，同时唑尼沙胺还能控制肥胖患者的体质量。Eskandari等[23]进行的一项随机对照临床研究发现，在治疗的最初4周，唑尼沙胺与安慰剂比较确实可以改善OSAHS患者的AHI。治疗24周后，唑尼沙胺降低AHI的程度要明显低于CPAP，且碳酸氢盐潴留的不良反应比较常见。因此，和CPAP相比，唑尼沙胺治疗OSAHS并无优势。

间歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)引发的氧化应激反应是OSAHS多系统损伤的核心机制，抗氧化治疗理论上可以发挥重要的治疗作用。目前，大多数抗氧化治疗OSAHS的研究仍处在动物实验阶段。有研究发现，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)和褪黑激素(melatonin，MEL)可以保护IH诱导的小鼠肝脏损伤和细胞凋亡[24]。动物实验还证实NAC对IH诱导的胰腺β细胞凋亡有保护作用。黏痰稀释药物NAC在临床使用已有数十年的历史，NAC化学结构中的巯基有清除自由基的作用，其还可作为合成谷胱甘肽的前体增加组织细胞中谷胱甘肽的含量，从而发挥抗氧化作用。NAC的临床应用时间长，安全可靠，其抗氧化、抗炎作用可以预防COPD的急性加重[25]；同样，NAC的抗氧化作用也有可能在OSAHS的治疗领域发挥作用。尤其对于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者，NAC可能有更为重要的应用价值。在未来，笔者可以进一步开展NAC治疗OSAHS的随机临床对照研究，为OSAHS的抗氧化治疗提供更多的临床研究证据。

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黄斌(1982-)，主治医师，在读硕士，主要从事呼吸系统疾病的诊断和治疗研究。△

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