淋巴途径在脓毒症发病中作用的再认识

淋巴途径在脓毒症发病中作用的再认识

脓毒症是危重患者主要死亡原因之一，约占全部死亡原因的9.3%,仅美国每年就大约导致25万患者死亡。尽管重症监护水平巳有提高，但严重脓毒症病死率仍居高不下，成为现代急危重症医学面临的突出难题。

业巳明确，中性粒细胞、淋巴细胞及单核/巨噬细胞系统的激活及其释放的内源性介质在脓毒症病理生理机制中发挥重要作用。

然而，由于脓毒症的病理过程非常复杂，参与调控的分子与细胞众多，迄今为止其确切发病机制尚未阐明。

既往诸多研究主要集中在血液系统中炎症反应的调控，针对淋巴循环在脓毒症中的作用了解甚少。

新近的资料表明，淋巴循环远非过去所认为的仅仅是循环系统的辅助部分，其功能有它独特的一面，很可能在脓毒症的发病机制中扮演重要角色。

1 淋巴循环组成与功能

淋巴系统是一条重要的旁路，可以帮助组织液回流入血。目前对于淋巴系统的研究更多关注肠淋巴循环，它是由起始于组织间隙的毛细淋巴管的盲端相互吻合成网，并逐渐汇合成大的淋巴管。

淋巴管收集全身的淋巴液，最后由右淋巴导管和胸导管进入静脉。淋巴液的生理功能在于可以将组织液中蛋白质分子、不能被毛细血管重吸收的大分子物质以及组织中红细胞、细菌等带回至血液中。

此外，淋巴系统也是从胃肠道吸收营养物质及脂肪的主要途径之一。淋巴的回流可调节体液平衡，并具有免疫和防御功能。人体每天生成约2～4L淋巴液，与全身血浆总量大致相同。正常成年人在安静状态下每小时大约有120m L淋巴液进入血液循环，大部分都是经胸导管导入静脉的。

近年来，国内外学者越来越重视对中枢神经系统（CNS)淋巴引流途径、生理及病理意义的研究，发现其对维持脑和脊髓的正常生理功能具有重要作用。

研究表明，CNS中淋巴液经两条途径引流至颅外淋巴系统，即神经周围淋巴管(perineurolym phatics)途径和血管周围的淋巴管前淋巴系统(p relym phaticsystem)。

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其中神经周围淋巴管途径即脑实质中的淋巴液引流到蛛网膜下腔，进入蛛网膜下腔中的淋巴液参与脑脊液循环；除被蛛网膜粒吸收外，蛋白质等大分子物质主要经脑神经及脊神经根周围的蛛网膜下腔，进入相应神经根周围淋巴管，继而引流至颅外淋巴系统。

脑淋巴管前淋巴系统则是由位于脑血管外膜中连续的组织间隙所构成。目前有关CNS淋巴途径的研究倍受关注，但关于它在全身淋巴系统中的潜在作用及其可能机制知之甚少，有待进一步探索。

2 淋巴途径在脓毒症中的作用及病理生理意义

2.1 动物实验模型中淋巴途径研究

对于脓毒症、多器官功能障碍综合征(M 0DS)肠淋巴假说的认识首先来源于创伤-失血性休克（T/HS)动物模型观察。早期研究证实,在T/HS模型中，将大鼠的淋巴干结扎可以降低肺血管通透性的增加，减少中性粒细胞聚集、肺泡细胞凋亡以及内皮细胞P-选择素的表达，从而预防肠淋巴到达全身循环，减轻失血性休克导致的肺损伤甚至M0DS。

同时，T/HS后肠系膜淋巴液中肠源性因子与内皮细胞、中性粒细胞激活或肺组织损伤密切相关，且淋巴液与骨髓衰竭、红细胞功能紊乱、心脏收缩功能障碍有关。以上结果均提示肠淋巴假说在脓毒症、MODS发病中的重要地位。

笔者在严重腹腔感染所致脓毒症模型中，进一步观察到阻断腹腔淋巴回流能明显减轻腹腔感染大鼠急性肺损伤，将引流的脓毒症大鼠肠淋巴液回输给健康大鼠，则引起健康大鼠肺组织损伤，表明腹腔感染模型中肠淋巴途径及肠淋巴液对远隔器官具有显著损伤效应。在烧伤所致肺损伤模型中肠淋巴假说同样得到了证实。

由于将啮齿类动物的研究结果推导至临床患者显然存在局限性，有人分别釆用狒狒和猪的T/HS模型进一步论证了肠淋巴假说。与啮齿类动物研究相似，在大动物模型中发现，阻止淋巴进入全身循环有助于减轻T/HS诱发的急性肺损伤。

基于上述研究基础，人们对于休克、脓毒症状态下淋巴液中引起一系列病理生理改变的可能致病因素进行了深入探索。最初的观点认为T/HS淋巴液的作用可能是缘于外源性细菌产物，如内毒素和/或促炎介质。

然而，有研究显示T/HS和创伤-脓毒性休克淋巴液样本都是无菌的且不含内毒素，发现淋巴液毒性介质并非相对分子质量大于100000的分子，而是一类小分子聚合体。

目前还未能鉴定出T/HS淋巴液中各种生物活性蛋白和脂类因子，推测它们系不为人知的新介质或者是巳知但被修饰过的蛋白和/或脂类分子，由于应激产生了相关修饰而具有新特性。

这些被修饰的蛋白以及可能的脂类作为危险信号预警分子，通过结合特定的细胞受体[如糖基化终末产物受体（RAGE)和To ll样受体（TLR)家族]而激活机体免疫炎症反应，经由iNOS和TLR4依赖途径启动组织损伤，最终导致多器官功能障碍甚至衰竭。

2.2 淋巴途径的相关临床观察

临床上，针对肠源性因素所致远隔器官损伤的防治策略日益受到重视，包括预防肠道损伤、干预脓毒症状态下肠淋巴液和/或在细胞水平阻断肠淋巴液的病理效应。

据报道，脓毒症患者釆用高渗盐水复苏与釆用标准晶体液复苏效果明显不同，前者会减轻肠道及肺组织损伤，降低中性粒细胞的激活。

尽管高渗生理盐水有多方面作用，但基于此研究，其主要效应可能与减轻脓毒症患者肠道损伤进而预防毒性肠系膜淋巴液的大量生成有关。因此，应用初始复苏公式可以作为临床上防治肠源性远隔器官损伤的潜在策略，它对肠道及其肠淋巴途径具有保护作用。另一个治疗方法考虑为使用某些药物调控脓毒症淋巴液中的生物活性。

例如，体外实验发现药理水平去脂质化的白蛋白可以有效中和脓毒症时淋巴液毒性；低剂量白蛋白措施作为初始复苏方案的一部分，其作用虽然不能预防肠道损伤，但可预防脓毒症后肺损伤及骨髓抑制。目前，人们正在着手探讨这些保护效应的白蛋白作用机制。

但无论如何，由于白蛋白可以中和“毒性”淋巴液从而减轻远隔器官损伤，这样我们可以将其作为治疗目标之一。此外，临床试验表明，早期给予高免疫力肠内营养与标准肠内营养相比，高免疫力肠内营养有助于降低重症患者的感染发生率和病死率，这可能与其预防急性损伤造成肠道通透性增加及肠淋巴液有毒因子产生密切相关。有鉴于此，早期给予高免疫力营养支持将为脓毒症、MODS的防治开辟新途径。

综上所述，脓毒症状态下肠淋巴假说主要基于以下重要发现。首先，结扎主要肠淋巴管可以阻止肠淋巴液到达全身循环。其次，脓毒性休克肠系膜淋巴液的体外实验可以观察到，模型组淋巴液会导致中性粒细胞激活、心肌细胞及内皮细胞损伤以及红细胞功能失调。

最后，将脓毒症大鼠的淋巴液回输给健康大鼠或小鼠可诱发全身性脓毒症状态。肠淋巴作为一种物质的转移途径参与了脓毒症与MODS的发生与发展过程。虽然淋巴液的具体生物活性成分尚未明确，但其病理效应可能通过激活TLR4及其他模式识别受体发挥作用。

上述观察与临床实践中组织损伤产生的无菌产物可引发无菌性全身炎症反应并促进MODS的发生与发展基本一致。虽然肠淋巴假说在临床病例中有待进一步证实，但它确实有助于解释肠源性脓毒症时门静脉系统以及全身循环中未发现细菌及其毒素的矛盾。

3 问题与展望

脓毒症状态下淋巴系统是转运肠道致病因子的关键通路，其可以诱发脓毒性休克甚至MODS。尽管淋巴液中毒性因子的确切属性尚未澄清，但越来越多的证据提示应激状态下肠道作为产生危险信号分子的重要“策源地”其大量毒性淋巴液能诱导免疫炎症级联反应，最终造成多器官功能损伤。

目前，脓毒症的治疗更多地集中在抗感染及器官功能支持方面。如果能进一步明确肠淋巴途径在脓毒症发病中的重要作用，通过保护肠道、限制或减轻肠道损伤，甚至阐明肠淋巴液诱发器官功能障碍的关键活性物质，无疑将为MODS的早期诊断寻求有意义的生物标志物，并为MODS的防治提供新靶点。

值得指出的是，淋巴液成分复杂、影响因素众多，对其生物活性物质的筛选和功能确认将是一个漫长艰辛的过程。临床实践中，虽巳发现某些处理措施和药物干预策略能够减轻肠道损伤或中和毒性淋巴液，从而达到预防脓毒症肺损伤及MODS的目的，但仍需要更多的高质量临床试验加以验证。此外，对于急危重症患者淋巴途径的确切病理效应及其作用机制亦有待深入探讨。

总之，淋巴途径的研究将为预防和治疗脓毒症、MODS提供新思路、新方法，对进一步提高急危重症的整体救治水平具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

（来源：中华急诊医学杂志）

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