不同碳青霉烯类药物治疗肺炎克雷伯菌肺炎临床效果观察

张　筠　　邓在春　　马红映　　吕　丹.宁波大学，浙江宁波　35000；.宁波大学医学院附属医院呼吸科，浙江宁波　35000



不同碳青霉烯类药物治疗肺炎克雷伯菌肺炎临床效果观察

张筠1邓在春2▲马红映2吕丹2
1.宁波大学，浙江宁波315000；2.宁波大学医学院附属医院呼吸科，浙江宁波315000

[摘要]目的对比分析不同碳青霉烯类药物治疗肺炎克雷伯杆菌肺炎的临床效果。方法选取2013年1月～2014年12月我院60例肺炎克雷伯菌肺炎患者，随机分为三组，每组20例，结合临床症状、实验室检查及辅助检查并依靠病原学证据明确诊断，使用三种碳青霉烯类药物（亚胺培南、美罗培南、厄他培南）进行治疗，并观察分析患者治疗效果。结果纳入研究的患者以中老年患者为主，均具有基础病，亚胺培南治疗组中，治愈率为40.0％，显效率为30.0％，无效率为30.0％，总有效率为70.0％；美罗培南治疗组中，治愈率为60.0％，显效率为25.0％，无效率为15.0％，总有效率为85.0％；厄他培南治疗组中，治愈率为50.0％，显效率为25.0％，无效率为25.0％，总有效率为75.0％；三者治疗效果差异无统计学意义（P＞0.05）；对于3种抗生素治疗无效菌株药敏显示，三者耐药率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论中老年人往往合并症较多，感染肺炎克雷伯菌机率较高，亚胺培南、美罗培南、厄他培南对肺炎克雷伯菌肺炎治疗效果均较好，差异无统计学意义，且耐药性差异也无统计学意义，均可作为肺炎克雷伯菌感染的有效药物。

[关键词]碳青霉烯类；肺炎克雷伯菌；肺炎；临床效果

近年来，产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和产AmpC酶株的多药耐药肠杆菌越来越受到重视[1]，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）是其中比较重要的一种，该细菌主要致呼吸机相关性肺炎、尿路、胆道、伤口、导管及血流等的感染[2]。目前，肺炎克雷伯菌的耐药性日趋严重，针对该细菌的临床抗感染治疗日益困难，而随着近年来产KPC酶肺炎克雷伯菌的不断增加，其感染的控制更加棘手。碳青霉烯类药物长期以来被认为是治疗肺炎克雷伯菌感染最可靠的药物[3]。目前我国常用的碳青霉烯类药物有亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、厄他培南等，由于药物本身的差异，在治疗肺炎克雷伯菌感染中的效果也有所差别，然而临床关于这方面的研究并不多见，本研究拟通过对临床上不同种类碳青霉烯类抗生素治疗肺炎克雷伯菌肺炎效果的分析，进一步优化碳青霉烯类的使用及临床中肺炎克雷伯菌的治疗策略，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院2013年1月～2014年12月不同病区住院治疗期间分离和培养CRKP（肺炎克雷伯菌）60例，其中男35例，女25例，年龄40～89岁，平均（67.1±13.4）岁，患者均有既往慢性疾病史，包括慢性阻塞性肺疾病20例，慢性支气管炎15例，支气管扩张11例，支气管哮喘高血压37例，冠心病21例，糖尿病30例，其中患有1种慢性病的有10例，2种慢性病的有21例，3种慢性病的有20例，4种慢性病的有9例。临床诊断基于临床症状、查体、辅助检查及实验室检查。

所有患者按合并基础疾病数量进行随机分组，分为亚胺培南治疗组，美罗培南治疗组，厄他培南治疗组，合并1种疾病的患者各组分别为4、3、3例，合并3种疾病的患者各组分别为6、7、7例，合并2种及4种疾病的随机均分为3组，最终各治疗组分别为20例。所有参与者年龄、职业、日常生活、合并基础疾病情况、入院时健康状况、家庭经济情况及病人和家属依从性等均差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

患者入院后行抗生素治疗前均进行不同时间3次血培养及药敏实验，后根据患者症状严重程度进行经验性抗生素治疗，所遴选患者入院时情况均较严重，根据指南即开始降阶梯治疗，分别选用亚胺培南、美罗培南、厄他培南进行起始治疗，待药敏结果回报后继续当前药物或者改用其他药物治疗，若中途改用其他抗生素，则前一种抗生素记为无效，若治疗过程中患者病情虽有改善，但不是很明显，该药记为显效，若在连续或者改用某种药物治疗后，患者治愈，记为痊愈，每种抗生素均至少使用2 d。

1.3疗效评价

将患者的临床疗效标准依据临床症状、微生物学（细菌学）、生化检查3方面进行评定，划分为三个等级：痊愈、显效、无效[4]。①痊愈：患者的临床症状得到明显改善或消失，并且下降到正常的体温，在血像检查当中显示正常，实施细菌培养结果转阴，而且炎症已经被吸收；②显效：患者的临床症状得到明显改善，并且下降到正常的体温或者接近正常的提问，在血像检查当中显示基本正常，实施细菌培养结果转阴或者部分转阴，而且炎症大部分被吸收；③无效：患者在用药3 d之后临床症状好转不明显或者并无好转，体温并没有下降或者体温反而出现上升的情况，在血像检查当中并没有恢复正常或者变得更高，实施细菌培养结果仍然呈现出阳性，炎症没有被吸收。针对治疗药物进行相应的调整。

1.4菌株分离及药敏实验

对于所有治疗无效的患者均行细菌培养及药敏试验，严格按照《全国临床检验操作规程》进行，细菌鉴定采用法国生物梅里埃公司生产的VITEK-32和VITEK-2型全自动微生物鉴定仪。采用K-B法进行药敏试验，M-H琼脂为法国生物梅里埃公司产品，药敏试验结果判断依据CLSI2012年推荐的标准[5]。质控菌株为肺炎克雷伯菌ATCC700603。抗菌药物纸片为北京天坛药品鉴定所生物技术开发公司产品。测定治疗无效菌株对11种抗菌药物的敏感性：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、头孢曲松、头孢吡肟、阿米卡星、氨曲南、亚胺培南、厄他培南、美罗培南、左氧氟沙星、复方新诺明。药敏记录按照S（敏感）、R（耐药）、I（中介）记录[6]，将敏感药物做为药敏后治疗药物的首选择，根据患者病情危重情况，可再适当联合应用其他药物治疗。

1.5统计学分析

数据采用SPSS21.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床疗效比较

亚胺培南治疗组中，痊愈8例，显效6例，无效6例，总有效率为70.0％；美罗培南治疗组，痊愈12例，显效5例，无效3例，总有效率85.0％；厄他培南治疗组，痊愈10例，显效5例，无效5例，总有效率75.0％，三者不同效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　不同碳青霉烯类疗效比较[n（％）]

2.2不同碳青霉烯类药物耐药情况比较

共有14例治疗无效，14株细菌药敏结果：亚胺培南敏感6例，中介4例，耐药4例，耐药率28.6％，敏感率为42.8％；美罗培南敏感8例，中介3例，耐药3例，耐药率21.4％，敏感率为57.2％；厄他培南敏感6例，中介3例，耐药5例，耐药率35.7％，敏感率为42.9％；比较三者耐药、中介和敏感例数，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　不用碳青霉烯类药敏情况比较

3　讨论

肺炎克雷伯菌广泛存在于自然界中，易在呼吸道和肠道定植，是引起医院内感染的常见条件致病菌，可以产超广谱β内酰胺酶（ESBL）、头孢菌素水解酶（AmpC）及KMC酶等，常引起肺部、血液、创面等多个部位感染[7]。碳青霉烯类为广谱抗生素，作用方式是抑制细胞壁粘肽合成酶，使细菌胞壁缺损，导致细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。此类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对人体的毒性小。是目前临床用来治疗重症感染的首选抗生素之一，在所有β-内酰胺类抗生素中，碳青霉烯类抗菌谱最广，抗菌活性最强，其对革兰阴性菌产生的超广谱β-内酰胺酶、AmpC酶都很稳定。碳青霉烯类抗生素临床抗菌治疗效果明显，多年来一直被用作治疗肺炎克雷伯菌感染的首选药物[8，9]。但是随着碳青霉烯类抗生素在临床上的广泛应用，碳青霉烯类耐药菌特别是肺炎克雷伯菌（CRKP）在世界各地相继出现，并呈流行趋势。由于肺炎克雷伯菌（CRKP）对几乎所有抗生素耐药，临床治疗十分棘手。CRKP在1997年被MacKenzie[10]等首次报道，到目前为止，已陆续在世界上多个国家检出，甚至出现局部地区流行趋势。2000年，美国检出肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率为1％，该数据于2007年上升为8％。我国检出的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率在2005年仅为4.8％，于2012年升至10.7％[11]。最常见的CRKP感染是血液感染，约占52％，而且也是最严重的感染，其次是呼吸和泌尿系统感染，约占30％，其余为创面软组织感染[12]。肺炎克雷伯菌特别是耐药肺炎克雷伯菌感染，已成为临床上非常棘手的问题，因此需要特别重视。

目前对于肺炎克雷伯菌的治疗，临床多选用头孢菌素、广谱青霉素、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类，高效、低毒、价廉是考虑选择抗菌药物的最重要因素。在取得药物敏感试验结果前，或未开展药物敏感试验的单位，或受试的几个抗菌药物均显示耐药时，经验性用药便是制定抗感染方案的惟一选择。氨基糖苷类抗生素、头孢菌素、广谱青霉素是治疗肺炎杆菌肺炎的最常用药物[13]。目前氨基糖苷类多用阿米卡星，用量为（0.4～0.6）g/d，1次给药，可减少肾脏毒性，氨基糖苷类不易穿透支气管黏膜和痰液，抗生素在支气管分泌物中的浓度为血浓度的5％～40％，且痰液的酸性环境会明显降低抗生素的抗菌活性，故氨基糖苷类的临床疗效往往逊于体外药物敏感试验。头孢菌素类多用第三代头孢菌素及酶抑制剂如头孢哌酮/舒巴坦等，广谱青霉素类加酶抑制剂中如哌拉西林/他唑巴坦对肺炎杆菌有较好的治疗效果，通常剂量（4～6）g/d，分2～4次静脉滴注，对重症感染可采用β-内酰胺类抗生素联合氨基糖苷类，或单用第三代头孢菌素，对多重耐药菌感染、难治性感染，除第三代头孢菌素外，碳青霉烯类为最常用也最有效的药物[14]，同时可以联合氟喹诺酮类如左氧氟沙星及其他如氨曲南等，肺炎杆菌的抗感染疗程宜长，通常为3～4周。

本研究，通过回顾性分析既往应用亚胺培南、美罗培南、厄他培南3种碳青霉烯类药物治疗肺炎克雷伯菌感染的效果，单药治疗肺炎克雷伯菌均可取得满意的效果，但是也出现治疗无效病例，通过药敏显示，治疗无效患者中存在耐药菌株，亚胺培南耐药率为28.6％，美罗培南耐药率为21.4％，帕尼培南耐药率为35.7％。由于纳入该研究的患者均有基础疾病，这对于肺炎克雷伯菌的临床治疗效果也会产生影响，所以推断，肺炎克雷伯菌治疗效果不仅与耐药性有关，与患者的本身健康状况也有很大关系，健康状况越差的患者临床治疗效果也越差。研究显示，碳青霉烯类在治疗肺炎克雷伯菌感染中效果肯定，本研究显示亚胺培南效果与美罗培南、厄他培南差异无统计学意义，结合之前研究[15]显示，三种碳青霉烯类总体治疗效果差异无统计学意义，耐药性差异也无统计学意义，所以可建议碳青霉烯类药物作为肺炎克雷伯菌感染未报药敏结果前的经验治疗。但是本研究样本量小，而且为回顾性研究，更大样本的前瞻性研究对于进一步明确不同碳青霉烯类药物治疗肺炎克雷伯菌的效果会更有帮助。

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Clinical effect of different carbon drugs on Klebsiella pneumoniae

ZHANG Yun1DENG Zaichun2MA Hongying2LV Dan2
1.Ningbo University, Ningbo 315000，China; 2.Department of Respiratory, the Affiliated Hospital of the Medical College of Ningbo University, Ningbo 315000，China

[Abstract]Objective To evaluate the efficiency of three kinds of carbapenem antibiotics—Imipenem, Meropenem and ertapenem on klebsiella pneumoniae retrospectively. Methods A total of 60 patients with klebsiella pneumonia in our hospital were collected from January 2013 to December 2014, all of them were divided into three groups randomly, each group consisted of 20 people. Diagnosis were made on the basis of clinical symptoms, laboratory examinations and auxiliary examination, the etiologic diagnosis was the final diagnosis. Three carbon penicillium alkene drugs（imipenem, meropenem and ertapenem）were used for treatment. Clinical effects were observed. Results The patients in the study were mostly senile and all of them had based diseases. In imipenem group, the cure rate was 40.0％, the effective rate was 30.0％, the ineffective rate was 30.0％, the total effective rate was 70.0％; in meropenem group,the cure rate was 60.0％, the effective rate was 25.0％,the ineffective rate was 15.0％, the total effective was 85.0％; in ertapenem group, the cure rate was 50.0％, the effective rate was 25.0％, the ineffective rate was 25.0％, the total effective rate was 75.0％, there was no obvious difference between the effective rate and drug resistents（P＞0.05）. Conclusion The elderly people often have more complications, so the risk of infected by pneumonia klebsiella bacteria is higher. Carbapenems are sensitive to klebsiella pneumonia，all of them could be started as initial adequate therapy according to experience.

[Key words]Carbapenemase; Klebsiella pneumonia; Pneumoniae; Clinical effects

收稿日期：（2015-08-06）

[基金项目]浙江省宁波市医学科技计划项目（2013A19）▲通讯作者

[中图分类号]R378.9

[文献标识码]B

[文章编号]1673-9701（2016）02-0073-03