转化生长因子βⅡ型受体在消化系统肿瘤中的研究进展*

贾恩朝 综述，朱武凌 审校

(新乡医学院病理学教研室，河南新乡 453000)



·综 述·

转化生长因子βⅡ型受体在消化系统肿瘤中的研究进展*

贾恩朝 综述，朱武凌△审校

(新乡医学院病理学教研室，河南新乡 453000)

转化生长因子β；肿瘤；转化生长因子β受体Ⅱ；消化系统

转化生长因子βⅡ型受体(transforminggrowthfactorbetatypeⅡreceptor，TGFBR2)是具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性的单次跨膜α螺旋受体，TGFBR2作为一个跨膜蛋白，与以往发现的Ser/Thr激酶是胞内酶不同，其Ser/Thr激酶活性区位于胞内结构域。TGFBR2通过将细胞外信号转化生长因子β(TGF-β)传入细胞内而引起细胞各种生物反应，包括细胞的增殖、分化、运动、凋亡及免疫反应[1]。由于TGFBR2的表达下调能使肿瘤细胞的生长和分裂加速或是以一种不受控制的方式进行增殖，因而在肿瘤发生、发展方面具有重要意义。特别是TGFBR2基因突变或表达的下调发生在食管、肝脏、结肠和直肠等消化系统，现就TGFBR2在信号传导中的作用及与消化系统的肿瘤和免疫反应等方面关系的研究予以综述。

1 TGFBR2的结构与功能

1.1TGFBR2的结构TGFBR2基因位于3p22，全长87.64Kb，含有6个内含子和7个外显子，其蛋白相对分子质量为75×103，由567个氨基酸组成。TGFBR2胞内区高度保守，胞外部分较短，但含有决定该区域折叠的10个或更多的半胱氨酸。在跨膜序列附近，3个半胱氨酸特征性地成簇排列，其他半胱氨酸的空间位置多变[2]。

1.2TGFBR2与肿瘤发生的机制 在体内，TGFBR2需与TGF-β结合后才能发挥生物学作用。TGF-β能被体内大多数细胞所分泌，产生各种各样的生物学活性如胚胎发育、组织修复等，在肿瘤发生、发展过程中，发挥着重要作用。在肿瘤早期阶段，TGF-β通路可抑制宿主的免疫系统，随着病程的进展，又可通过多种机制如改变肿瘤微环境，抑制宿主免疫细胞，促进肿瘤血管生成等促进肿瘤的浸润和转移[2]。一般认为，TGF-β首先与TGFBR2结合，后者再磷酸化TGFBR1的Ser/Thr残基，形成三者的异源性聚合体，后与Smad蛋白家族结合逐级将信号不断放大并向后传递，最终引起细胞核内TGF-β靶基因的改变。而TGFBR2作为这个过程中的关键分子，它的表达的下调及突变将使TGF-β信号通路对肿瘤的抑制作用减弱，而TGFBR2表达的升高则抑制肿瘤的发生，如研究表明，TGFBR2启动子区的G-875A的多态性可提高上皮细胞中TGFBR2的转录活性，降低食管癌及胃癌等的发病风险[3]。在肿瘤组织中，TGFBR2功能的改变主要表现在以下方面：(1)TGFBR2受体蛋白的N端糖基化。N端糖基化的TGFBR2能阻止TGF-β与其结合，使细胞呈现抗TGF-β信号传导，从而降低癌细胞对TGF-β信号的敏感性，促使了肿瘤的发生[4]。(2)TGFBR2基因的微卫星不稳定(microsatelliteinstability，MSI)。在TGFBR2的编码区含有10bppoly-A重复序列，当这些poly(A)序列出现插入或缺失一个以上腺嘌呤时，表现为MSI，多见于胃癌、结肠癌、胆管癌等肿瘤当中[5]。(3)TGFBR2作为许多微小RNA的作用靶点，当这些微小RNA的表达上调或下调时，都将对TGFBR2的表达产生直接的影响[6]。

2 TGFBR2与消化系统恶性肿瘤

2.1TGFBR2与食管癌 研究表明，TGFBR2与食管癌的发病密切相关，TGFBR2的表达量的降低使患者的临床治疗效果及预后变差[7]。TGFBR2的表达下调有助于正常上皮细胞向鳞状上皮癌细胞转化，且使细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P15、P16和P21减少，其结果使细胞的G1期细胞周期检测点失调，最终导致细胞的分裂增殖能力增强[8]。再者，在食管癌早期TGFBR2启动子的CpG岛甲基化在TGFBR2基因沉默中起到重要作用，且在食管癌Ⅲ期、Ⅳ期食管癌病理组织中TGFBR2启动子甲基化水平明显增高，这也使肿瘤通过淋巴结的转移加速使细胞分化水平降低[9]。

2.2TGFBR2与贲门癌 贲门癌在以往的研究中多归为胃癌或食管癌，随着胃镜筛查和病理诊断的进步，现已独立出来。研究发现，在贲门腺癌组织中，TGFBR2的启动子区甲基化的水平明显高于贲门腺癌的癌旁组织，而其贲门腺癌组织中的TGFBR2mRNA及TGFBR2蛋白表达水平则明显低于贲门腺癌的癌旁组织，因此TGFBR2启动子的甲基化可能导致TGFBR2基因沉默，进而使TGF-β信号传导失衡，对肿瘤的抑制作用减弱，且TGFBR2基因突变及组蛋白的乙酰化修饰也可能影响TGFBR2的表达[10-11]。

2.3TGFBR2与胃癌 胃癌在世界上位于癌症发生率的第4位和癌症病死率的第2位。在胃癌的发生、发展过程当中，TGFBR2作为肿瘤抑制基因一直是人们关注的焦点，而TGFBR2的灭活通常被认为可减弱TGF-β抑制肿瘤的效应。在以往的研究中人们发现，胃癌TGFBR2基因中存在MSI现象，表现为其基因编码区有小片段的缺失。通过全基因测序发现TGFBR2部分缺失片段在3P22～3P24的30 691 560-30 738 500和30 703 763-30 810 239位置，而胃癌中TGFBR2基因的纯合子缺失也在这两个位置，即分别为SNU-5和SNU-668。TGFBR2的纯合子缺失的截短突变导致受体胞质内的Ser/Thr激酶的缺失，使TGFBR2对TGF-β信号的敏感性下降，进而导致对肿瘤的抑制作用减弱[12-13]。在体外，通过对小鼠模型进一步的研究发现，TGFBR2表达的下调和基因的突变有利于胃癌的浸润和转移。以上研究都证明了TGFBR2作为一个抑癌基因在体内的重要性，为今后药物的研制及作用的靶点提供了一个方向[14-15]。但有研究发现，在胃癌的发病过程中，TGFBR2的表达是增加的，对肿瘤的抑制作用不是由于TGFBR2的失活而引起的，而是由于Smads的失活引起的[16]。

2.4TGFBR2与结直肠癌 研究表明，结直肠癌的发病是多基因、多阶段相互作用的异常复杂的过程。在初期阶段，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent-kinaseinhibitor，CKI)P21基因表达下调可减少TGFBR2受体的表达，这不仅使细胞周期的调控失衡，也使TGF-β信号对肿瘤细胞的抑制作用减弱。研究发现，TGFBR2的失活和PTEN基因的丢失是相互协调的，通过抑制CKI而共同促进结直肠癌的发生和加速癌细胞的浸润及转移，而它们单独作用则在结直肠癌的发病过程中不明显[5]。相似的现象同样发生在肠道抑癌基因的基因突变过程当中，研究发现，TGFBR2的灭活与肠道抑癌基因的突变相关[17]。且在结直肠癌中微小RNA也起着不可忽视的作用，如miR-21、miR-301a等在结直肠癌的病理组织中表达增加，且都具有下调TGFBR2基因表达的作用，促进结直肠癌的发生、发展及浸润转移[18-19]。同时研究发现，TGFBR2微卫星突变在结直肠癌发病中也起到一定作用。TGFBR2微卫星突变在大于90%的MSI型的结直肠癌中均有发现，其中最突出的是被定位于TGFBR2基因编码区的A10-微卫星突变，TGFBR2微卫星的突变导致TGFBR2对肿瘤抑制信号TGF-β的失活，有利于结直肠癌的上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)及癌细胞的浸润与转移，并且有研究显示在在微卫星突变的结直肠癌中有大于30%的β2-微球蛋白的突变，这对结直肠癌细胞逃避免疫监视有重要意义。进一步的实验表明，TGFBR2微卫星的突变对结直肠癌细胞表面的异常糖基化起着重要的作用，可能是结直肠癌发生、发展的机制之一[20-21]。

2.5TGFBR2与胰腺癌 胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗办法。在胰腺癌的众多突变基因当中，TGF-β信号传导通路中的TGFBR2基因的突变一直是人们关注的焦点，特别是胰腺导管癌与TGFBR2的关系[22]。研究发现，在胰导管癌初级阶段，作为EMT抑制剂的miR-655，它的直接的作用靶点之一就是TGFBR2，而miR-655的下调将加速EMT的进程，且有利于癌细胞的浸润及转移。另外，在胰腺癌晚期，TGFBR2表达量的高低也经常被用来预测患者的生存期的长短，如TGFBR2表达的下调对患者的生存期是有益的，这可能是由于TGFBR2对TGF-β信号的灵敏度下降所导致，因为在癌症后期TGF-β信号具有促进癌细胞迁移、抑制免疫等作用[22]。

2.6TGFBR2与肝癌 原发性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是人类最常见的肿瘤之一，占全球癌症相关死亡的第3位。且HCC的癌变是多因素、多步骤的复杂过程。而TGFBR2作为这个过程中的重要一员，在HCC的早期阶段，TGFBR2表达的降低可使TGF-β信号对细胞周期、免疫反应及细胞凋亡的调节作用降低，促进HCC的发生、发展[23]。研究发现，TGFBR2与多个基因相互作用，共同促进HCC的发生、发展，如在小鼠模型中，TGFBR2的失活与PTEN基因的失活的相互作用对HCC的形成更有利[24]。在肝癌中，微小RNA多方面的作用同样值得关注，研究发现不同的微小RNA在HCC中的作用明显不同，其中有许多微小RNA的作用机制都和TGFBR2密切相关，如miR-302b及miR-20a的下调在HCC早期具有降低TGF-β信号对肿瘤增殖的抑制作用，促进肿瘤细胞的增殖[6]；而miR-106a及miR-93的上调，将促进肝癌细胞增殖和侵袭的能力[25-26]。同样，在HCC中因TGFBR2的MSI所导致的TGFBR2表达下调所引起的HCC增殖能力加强的现象，也值得人们关注[27]。然而，在HCC的研究中人们发现TGF-β信号对肿瘤具有双重作用，在早期抑制肿瘤的生长而晚期却促进肿瘤生长。虽然，TGF-β在肿瘤中的双重作用的具体机制尚不明确，但多项研究证明，TGFBR2在HCC组织中的表达均有不同程度的下调，而且TGFBR2表达下调的程度与肿瘤的恶性程度有密切的关系[28]。

3 TGFBR2与免疫系统的关系

在肿瘤中晚期，肿瘤细胞大量分泌的TGF-β促进肿瘤的增殖、浸润及转移，虽然其具体机制尚不明确，但通过对TGFBR2在免疫方面的作用的研究，可以对这个过程有些认识。在对敲除DC细胞中TGFBR2基因的小鼠模型的研究发现，小鼠体内调节性T细胞(Treg)的FoxP3+表达下调且其中CD25-FoxP3+所占比例升高，CD25+FoxP3+所占比例下降，而CD25+FoxP3+调节性T细胞的丢失将导致严重的自身免疫病，而且调节性T细胞对肿瘤的免疫逃避、CD4+及CD8+细胞的活化增殖和NK细胞的增殖均具有重要意义[29-30]。同样的研究表明，在对敲除了骨髓源性TGFBR2 基因的小鼠模型研究后发现，TGF-β信号的缺失增强了DC细胞的抗原递呈能力、T细胞的增殖能力和提高了INF-α分泌能力[31]。而人们利用基因转导技术，使肿瘤细胞编码一种由TGFBR2和干扰素β组成的细胞外域可溶性的融合蛋白Fβ2，研究发现，这种蛋白可增加具有抗肿瘤效应的CD8+T细胞的应答、增强DC细胞的抗原递呈能力和增加髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)的活性。同样另一种在肿瘤细胞表达的由TGFBR2和白细胞介素2组成的融合蛋白，作为TGF-β的抑制剂不仅具有抑制肿瘤细胞分化增殖及血管生成的作用，还具有激活信号转导子和转录激活子1(STAT1)的功能[32-33]。最近也有文献报道，超表达miR-17-19的CD8+T细胞可改善增强机体对肿瘤的免疫力，其中的一个机制就是降低肿瘤细胞表面TGFBR2的表达量，从而抑制TGF-β信号通路[34]。

4 结语与展望

综上所述，TGFBR2作为TGF-β信号传导通路的最关键分子之一，在调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡及免疫应答等多种细胞反应中发挥着重要的作用。然而，TGFBR2的突变及表达的下调与TGF-β信号对肿瘤的双重作用的机制还有待深入的研究。另外，TGFBR2是否还参与调节其他的信号通路，是否在其他的系统肿瘤中具有抑制肿瘤细胞转移等作用，也有待进一步的研究。但无论机制如何，针对TGFBR2表达下调与肿瘤增殖及侵袭能力的增强的研究结果，都支持将TGFBR2作为一个重要的抗肿瘤治疗的靶点。因此，TGFBR2活性调节剂在临床上作为抗肿瘤和抗增殖方面的药物将具有重要的应用前景。

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河南省教育厅自然科学研究计划(12B320021)。 作者简介：贾恩朝(1989-)，在读硕士，主要从事肿瘤分子靶向与微环境调控方面研究。△

E-mail:wulingzhu@xxmu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.23.046

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2016-06-05)