国际精准医疗领域研究热点分析

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近年来，精准医疗的概念逐渐得到学术界的重视[1]。精准医疗(Precision Medicine)又称个性化医疗(Personalized Medicine)或个体化医疗(Individualized Medicine)，与传统的循证医学的概念不同，精准医疗强调不同患者个体之间存在的差异，倡导对患者的疾病成因进行分子水平的分析，并针对患者个体情况制定个性化的诊疗方案，包括靶向用药等。2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医疗计划”(Precision Medicine Initiative，PMI)[2-3]。随后，白宫发布文件正式启动“精准医疗计划”。奥巴马提议在2016财年向该计划投入2.15亿美元，希望以此“催化一个基于数据的新的精准医疗时代”[4]。

2015年3月，由我国国家卫计委和科技部牵头的精准医疗战略专家组，论证启动了精准医疗计划[5]，并定于2030年前投入600亿元的发展基金[6]。目前，在精准医疗领域，我国面临基因检测技术、数据和生物样本分享技术落后以及政策支持层面缺失等主要问题[7]。

本文采用文献计量学方法，探讨精准医疗领域的发展历史和研究热点，描绘学科的内部结构，以期为相关研究人员开展精准医疗研究提供借鉴。

1 数据来源和方法

1.1 数据来源

以PubMed为数据来源。PubMed使用主题词表(Mesh)将表示同一概念的所有词汇进行合并形成主题词，同时对收录的文献进行主题标引，是进行热点分析和共词聚类分析的可靠数据源。检索式为(“Individualized Medicine”[Mesh]) OR (“Individualized Medicine”[Title/Abstract]) OR (“Personalized Medicine”[Title/Abstract]) OR (“Precision Medicine”[Title/Abstract])，检索时间为2015年6月29日，共得到检索结果9 873条。

1.2 分析方法

通过高频词统计和聚类分析描绘精准医疗的研究热点和学科结构，使用书目共现分析系统[8](BICOMB 2)对得到的检索结果进行处理和初步分析，提取文献发表时间、期刊和主题词等字段内容并生成主题词共现矩阵，将共词矩阵转换为相异矩阵后导入SPSS 21.0进行主题词聚类分析。根据聚类结果计算各个聚类的密度和向心度，通过战略坐标分析描绘学科的内部结构。

2 结果

2.1 文献年代分布

精准医疗领域文献集中最早的文献发表于1971年，2007年以前年度发文量均在100篇以下。2006-2015年精准医疗领域发文量呈逐年上升趋势(图1)，说明该领域仍处在迅速发展阶段，越来越多的研究者开始关注精准医疗领域的研究。

图1 近10年国际精准医疗领域文献量

2.2 发表期刊分布

共2 410种期刊发表过精准医疗相关文献，发表文献数量排名前10(并列)的期刊见表1。由表1可以看出，精准医疗载文期刊以英、美期刊为主，主要涉及药学、肿瘤和分子生物学相关期刊以及Nature、PloS ONE等综合性期刊。

表1 精准医疗领域载文量排名前10的期刊

2.3 高频主题词分析

去掉文献集中表示性别、年龄等的特征词后，频次排名前30的主题词见表2。使用SPSS分析软件得到的聚类结果如图2。

表2 精准医疗领域研究论文的高频主题词

图2 精准医疗领域高频主题词聚类

对聚类结果进行分析得到的目前精准医疗领域的研究热点包括以下几个方面。

第一，疾病遗传易感性和风险因素评估(#4，#10，#12，#16，#18，#24，#25，#27)。高频主题词包括：Treatment Outcome、Genetic Predisposition to Disease、Genetic Testing、Risk Factors、Phenotype、Predictive Value of Tests、Risk Assessment、Patient Selection。遗传易感性是指由遗传基础所决定的个体患病风险，易感性由个体的基因决定，基因检测是对患者的遗传易感性进行识别的方法。肿瘤等慢性疾病是目前精准医疗最主要的研究领域，也是遗传易感性研究集中的主要领域，该类疾病的发生往往受到内在因素和外在因素的共同影响。疾病遗传易感性的研究是从内在的基因水平对患者的疾病发生机理进行研究和探索。个体患病受到众多因素的影响，疾病风险因素的评估也是公共卫生领域的重要研究内容，患者的遗传易感性是风险因素之一。本聚类可以代表精准医疗在疾病病因方面的研究。

第二，乳腺癌的诊疗和预后(#6，#9，#20，#23)。高频主题词包括：Tumor Markers, Biological、Prognosis、Breast Neoplasms、Gene Expression Profiling。乳腺癌是一种发病率较高的肿瘤疾病，同时也是疗效最佳的实体肿瘤之一。近年来，分子生物学技术的发展使miRNA作为乳腺癌新治疗靶点的可能性愈来愈受到重视。部分研究通过使用miRNA抑制剂或miRNA替换的方法进行乳腺癌的治疗，同时miRNA有可能成为乳腺癌诊断的生物标记物或乳腺癌预后的评价指标[9]。

第三，肿瘤的分子靶向疗法(#1，#2，#5，#8，#13，#22)。高频主题词包括：Individualized Medicine、Neoplasms、Antineoplastic Agents、Molecular Targeted Therapy、Mutation、Lung Neoplasms。分子靶向治疗是近年来发展非常迅速的新型治疗方式，被应用于多种肿瘤疾病的治疗，其中对肺癌的治疗是具有代表性的应用领域之一。分子靶向药物由于疗效明确、不良反应轻等特点，在临床得以广泛应用，已成为治疗肺癌的四大疗法之一。常用的肺癌分子靶向药物主要分为两类，一类是针对肿瘤血管的，另一类是作用于肿瘤细胞信号传导通路的小分子物质。肺癌的分子靶向疗法对精准医疗的要求较高，能否根据每位患者的分子生物学改变(基因突变、DNA复制数量、体内酶代谢水平、肿瘤标志物改变)选择个性化的治疗方案是提高治疗水平、延长患者生存期的关键因素[10]。

第四，循证医学与精准医疗(#14，#15，#26)。高频主题词包括：United States、Clinical Trials as Topic、Evidence-Based Medicine。关于循证医学和精准医学两种医学模式的特点及其关系的探讨也是众多研究者关注的问题。二者的理念具有一定的冲突性，循证医学强调通过随机对照试验(RCT)为一般人群建立标准的诊疗方案，忽略其中的异常值；精准医疗则强调不同患者个体的差异。两种医疗模式都存在各自的优点和不足[11]。该聚类可以看作关于精准医疗的理论性探讨。

第五，遗传药理学和遗传多态性(#3，#19，#21，#29)。高频主题词包括：Pharmacogenetics、Polymorphism, Single Nucleotide、Genotype、Polymorphism, Genetic。遗传药理学是个体化药物治疗的基础，个体对于药物的反应除了与药物本身、个体的生理病理状态有关外，还与药物代谢及反应遗传多态性有密切关系。药物代谢酶、转运体及受体的遗传缺陷均会导致不同个体在药物代谢酶活性、药物转运体能力大小及药物受体敏感性等方面存在差异，这些内容均是遗传药理学的研究内容[12]。

第六，基因组学和计算生物学(#7，#11，#17，#28，#30)。高频主题词包括：Genomics、Biological Markers、Genome, Human、Algorithms、Computational Biology。基因组学的发展和人类基因组计划的实施对精准医学的发展产生了强有力的推动作用。随着人类基因组计划研究的深入，生命科学迎来了“后基因时代”，生命科学关注的范围越来越大，涉及的问题越来越复杂，生物学数据的积累也出现了前所未有的飞跃，计算生物学应运而生。计算生物学是指开发和应用数据分析、数据理论的方法、数学建模和计算机仿真技术，用于生物学、行为学和社会群体系统研究的一门学科[13]，已经成为现代生物学研究的核心方法之一，也是精准医疗领域的研究热点之一。

2.4 主题战略坐标分析

根据Smith-Lovin[14]的观点，一个学科内部是否拥有稳定的核心概念(密度)与该学科及其他领域的交流(向心度)对学科的发展有着至关重要的影响。密度和向心度是社会网络分析领域的概念，用来表示网络中某个聚类所具有的特性。其中，密度是用来衡量主题类团内部关系强度的指标，表示该主题类团维持和发展自己的能力；向心度是用来衡量一个类团与同一研究领域的其他类团联系的紧密程度[15]。密度高说明研究主题内部联系紧密，研究趋向成熟；向心度高说明该研究主题与其余各主题有广泛的联系，即为该领域的研究中心[16]。精准医疗领域高频词聚类的战略坐标见图3。

图3 精准医疗主题战略坐标

从图3可以看出，“肿瘤的分子靶向疗法”具有较高的密度和向心度，说明该领域研究较为成熟且是精准医疗的核心研究内容；“疾病遗传易感性和风险评估”拥有较高的密度，但向心度较低，说明该领域的研究虽然较为成熟，但并非精准医疗的核心研究领域；“乳腺癌的诊疗和预后”向心度高于平均水平，但密度较低，说明该领域是精准医疗的核心内容，但研究仍不够成熟，是未来值得研究者进行探索的领域；其他3个聚类的密度和向心度较低，说明这3个方面的研究仍处于发展阶段，领域内部不成熟，尚未成为精准医疗的核心研究内容，但仍具有一定的研究潜力。

3 结论

本文通过聚类分析和战略坐标分析展示了精准医疗研究领域的发展历史、研究热点和学科的内部结构。精准医疗近年发展快速，发文量逐年增加。在理论上，精准医疗主要以遗传学和分子生物学技术为基础；在实践上，精准医疗主要应用于肿瘤的诊断、治疗和预后。分子靶向治疗是目前精准医疗研究领域的核心内容，乳腺癌的治疗等领域在未来具有较好的发展前景。

实际上，精准医疗作为一个新兴的医疗模式和理念，目前仍主要停留在构想和规划阶段，距离实现最终的愿景仍相距甚远，需要多学科多部门的协调合作，并依赖于生物医学信息技术的发展。目前的应用主要停留在部分肿瘤疾病的诊断和治疗上，并逐渐向慢性病管理领域扩展[17-18]。精准医疗是一项巨大的工程，包含众多下属的研究领域和内容，需要大量的资源投入，更需要长期、整体的规划。精准医疗的最终目标是为提高部分疾病的治疗水平和改善人类健康做出贡献，同时也会对后续的医学科研产生重要的影响。总之，精准医疗在未来拥有较好的研究前景，是值得我国研究者关注和深入探讨的重要研究领域。