局部进展期宫颈癌腔内近距离治疗不确定性的研究进展

何 娅 综述,张建文 审校

(西南医科大学附属第一医院肿瘤科,四川泸州 646000)



·综 述·

局部进展期宫颈癌腔内近距离治疗不确定性的研究进展

何 娅 综述,张建文△审校

(西南医科大学附属第一医院肿瘤科,四川泸州 646000)

宫颈肿瘤；放射治疗；综述

宫颈癌是女性仅次于乳腺癌的常见恶性肿瘤，全世界每年新发病例约50万人。韩国2010、2011年宫颈癌的新发病率和病死率分别占全部肿瘤患者的1.94%，1.71%和25.45%，26.53%[1-2]。2009、2010年宫颈癌的发病率在中国所有癌症中位居第10位，位居住院肿瘤患者前5位[3-5]。外照射联合腔内近距离放疗能提高患者生存率和治愈率，是局部进展期宫颈癌的标准治疗模式[6]。宫颈癌腔内近距离放疗疗效受多种因素影响，存在着诸多不确定性，分析判断和改进相关不确定性，有助于提高肿瘤的局部控制率，减少治疗相关不良反应的发生。现将宫颈癌腔内近距离放疗中的不确定性综述如下。

1 宫颈癌腔内近距离放疗的物理不确定性

1.1 剂量传送不确定性 宫颈癌腔内近距离放疗剂量传送精准性取决于治疗计划和治疗实施中患者和传送设备(源)的一致性，包括施源器内放射源的位置、靶区和危及器官与施源器空间关系。后装精确的系统性效应，可在调试及稳定性检查时进行验证，可以从后装装置中校准和消除系统性偏移。根据制造商的规格，±1mm的源的精准度是可以实现的。Elfrink等[7]使用25球立方模体法测量荷兰和比利时33个放疗机构近距离放疗重建精准性，41个腔内近距离放疗计划中33个进行重建测量，比较球体间重建距离和实际距离，并测量高剂量率(HDR)、脉冲剂量率(PDR)和低剂量率(LDR) 腔内近距离放疗处方剂量传送精准性。结果41个计划中平均重建精度-0.07mm(+/-0.4mm,1SD)，HDR、PDR和LDR平均处方剂量误差+0.9%(+/-1.3%,1SD)、+1.0%(+/-2.3%,1SD) 和+1.8%(+/-2.5%,1SD)。Manikandan等[8]应用IMatriXX电离室检测HDR剂量质控，检测结果57%误差小于或等于1mm，70% 的2、 3、4和 5cm步长误差在1mm以下，最大为1.2mm。

1.2 放射源剂量率不确定性 在宫颈癌腔内近距离放疗的过程中，照射野可以分为高能量区域及低能量区域，其中以50keV作为发射光子谱的平均能量边界[8]。宫颈癌腔内近距离放疗根据剂量率高低，分为HDR和LDR腔内近距离放疗，吸收剂量率大于12Gy/h为HDR，小于2Gy/h为LDR。Patankar等[9]回顾性分析2003～2011年间10 564例初次治疗(外照射+近距离放疗)的IB2-IVA期宫颈癌近距离放疗类型对宫颈癌生成影响。近距离放疗类型包括HDR和LDR两种。结果表明HDR和LDR组生存率是相似的(HR=0.93， 95%CI：0.83～1.03)， ⅡB、IⅡB和ⅣA期后装放疗放射源类型对近距离放疗生存率无明显差异。认为宫颈癌HDR和LDR放疗总生成相似。Mobit等[10]采用Meta分析比较1966～2013年15篇PubMed发表的宫颈癌HDR和LDR腔内近距离放疗结果。18 937例患者分为HDR组 (10 807例)和LDR组(8 130例)，5年生存率、无疾病生存率和盆腔复发率效应大小分别为1.135 0(0.923 1～1.395 5)、1.077 7(0.489 6～2.372 0)和0.952 1(0.762 4～1.189 0)，直肠和膀胱并发症效应大小分别为0.764 5(0.509 9～1.146 3)和0.905 1(0.614 0～1.334 2)，差异均无统计学意义。认为宫颈癌HDR和LDR腔内近距离放疗在生存率、盆腔复发率和主要并发症方面无差异。

1.3 放射源类型不确定性 用于宫颈癌腔内近距离放疗的放射源有产生γ线的137Cs、60Co、192Ir和125I，产生β线的106Ru和产生X线的103Pd。不同放射源产生的射线、能量和半衰期不同，安全性有相应差异，临床应用也有相应差异。就肿瘤放疗而言，安全性较高，操作方便的放射源是192Ir，125I主要用于甲状腺癌的治疗，其他放射源临床应用较少。Mobit等[11]回顾性分析10例以前接受192IrHDR腔内近距离放疗的宫颈癌患者，重新制定放疗计划，比较不同放射源间的剂量差异和相似性。A点处方剂量为7Gy×4次，放射源分别为Axxent-Xoft电子近距离腔内放射源(Xoft-EBS)、192Ir和60Co。每一个OAR分别评估接受处方剂量35%[V(35%)]和50%[V(50%)]的体积百分比和D(2cc)。结果表明192Ir和60Co产生的计划无差异，但Xoft-EBS产生的计划显示在V(35%)、V(50%)和D(2cc)剂量减少超过50%。200%和150%等剂量线体积分别是74%和34%，远大于192Ir计划的相应体积。Xoft-EBS产生的计划B点剂量只有A点剂量的16%，而192Ir和60Co产生的计划为30%。Xoft-EBS产生的计划在靶体积剂量比192Ir和60Co产生的计划高。

1.4 施源器的不确定性 施源器的类型和固定方式不同，将影响施源器与靶区和OARs间空间关系，影响放射性剂量空间分布。DeLeeuw等[12]分析10例以MRI为基础的宫颈癌PDR192Ir三维腔内近距离放疗施源器重建和位移与DVH参数改变关系。施源器重建方法采用平衡稳态自由进动序列(bSSFP)直接重建和3个T2加权扫描组合重建。结果表明两种施源器重建方法DVH参数改变差异较大，靶区剂量超过6.4%，施源器相对于盆腔结构腹方向平均位移5～6mm，头方向平均位移3～4mm，高危CTV(HR-CTV)平均D90第2天比第1天低0.2Gy，膀胱D(2cc)平均增加1.0Gy(α/β=3)。膀胱和直肠剂量的平均变化分别为(4±12)%和(4±23)%，CTV的平均变化是(1±9)%。Nesvacil等[13]研究了宫颈癌近距离治疗过程中分割内部及分割间的变化。这些变化对剂量-效应的剂量学的影响取决于靶区或危及器官的处方剂量水平。变化接近临床阈值水平或在剂量效应曲线的陡峭部分对剂量有更大的影响。划定结构的剂量的变化与靶区或危及器官解剖相对近距离治疗时施源器之间的变化有关。在施源器内部测量的情况下，所观察到的是与施源器重建精度和靶区或危及器官位置和形状相关的变化。

1.5 成像的不确定性 宫颈癌腔内近距离放疗已由2D发展到3D，在3D腔内近距离放疗中，影像技术主要是3D-CT，由于CT技术的局限性，在CT影像上勾画靶区和危机器官，有相应局限性，从而影响靶区和危机器官剂量分布。Nesvacil等[14]分析MRI/CT联合和单纯MRI为基础的宫颈癌近距离放疗适行性。20例外照射+近距离放疗的宫颈癌患者分别行以MRI为基础的治疗计划，和以MRI/CT为基础的治疗计划，结果以MRI和MRI/CT的平均靶体积差异为(-1.7±6.6)cm3，中位差异-0.7cm3.两组间D90差异为(-1.5±4.3)Gy(EQD2)。Eskander等[15]评价宫颈癌CT和MRI靶区和正常组织勾画差异和近距离放射治疗剂量分布差异。11例患者行HDR近距离放射治疗，分别在CT和MRI上勾画直肠、膀胱、乙状结肠和HR-CTV。分别在冠状、矢状和轴向测量HR-CTV，比较HR-CTV的D90 和D100，和0.1-、 0.5-、 1.0-、2.0-cm体积OAR的最小剂量。结果MRI在矢状面显示HR-CTV长度显著大于CT，而CT在冠状面显示HR-CTV长度显著大于MRI。2.0cm的膀胱接受2Gy等效剂量CT大于MRI。Viswanathan等[16]根据GEC-ESTRO建议，对10例宫颈癌患者放置施源器后均行MRI和CT扫描。评价D90的受照剂量，最小靶区(D100)剂量，达到处方剂量的治疗体积，HR-CTV和中位CTV(IR-CTV)的最大剂量，0.1cm3，1cm3和2cm3危及器官(OARs)的剂量。二者HR-CTV(P=0.05)和IR-CTV(P=0.01)宽度有差异。就HR-CTV，达到处方剂量的治疗体积MRI和CT具有统计学差异，最大剂量分别为96% 和86%(P<0.01)，D90分别为8.7和6.7(P<0.01)，D100分别为5.4和3.4(P<0.01)。IR-CTV的DVH也有差异，D90分别为5.6和4.6(P=0.02)，D100分别为3.0和2.2(P=0.01)。认为CT会过度评估肿瘤肿瘤轮廓。

2 靶区和危及器官不确定性

2.1 靶区不确定性 宫颈癌腔内近距离放疗中，靶区的准确确定是提高腔内近距离放疗疗效，减少治疗相关毒副作用的关键。宫颈癌3D腔内近距离放疗常用的定位方式是CT定位，单纯CT定位会过度评估肿瘤肿瘤轮廓，导致靶区准确降低，为此人们开展多模态影响用于宫颈癌腔内近距离放疗靶区确定[16]。Petric等[17]分析6例宫颈癌患者靶区勾画的不确定性。10位放疗专家分别勾画大体肿瘤体积(GTV)、HR-CTV和IR-CTV，他们的勾画结果与2个计算体积(VCI)和平面(PCI)适型指数、跨界距离(IDD)参考勾画(STAPLE-SimultaneousTruthandPerformanceLevelEstimationandEC-expertconsensus)比较。HR-CTV的VCI(STAPLE和EC)分别为0.76和0.72，IR-CTV分别为0.77和0.68，GTV分别为0.59 和0.58。所有靶体积中头和尾部、IR-CTV的后外侧差异最显著，HR-CTV的IDD(STAPLE和EC)分别为(3.6±3.5)mm和(3.8±3.4)mm，显著低于GTV(4.8±4.2)mm和(4.2±3.5)mm和IR-CTV(4.7±5.2)mm和(5.2±5.6)mm。GTV和IR-CTV相比有较低的不确定性，在宫颈癌图像引导的近距离放疗中，处方剂量和优化方面，HR-CTV被认为是最应该考虑的，合适影像技术和轮廓建议的使用是减少靶区勾画不确定性的主要策略。Grueneisen等[18]分析27例初治宫颈癌患者PET/MRI融合对分期研究。27例患者均进行PET/MRI检查。结果表明23例(85%)正确判断T分期，11例患者中，阳性淋巴结判断的敏感性、特异性和准确性分别为91%、 94%和93%，10例患者中8例(80%)PET/MRI正确判断区域转移灶，5例患者正确判断无区域淋巴结转移。Hellebust等[19]的研究显示GTV和HR-CTVD(90)中位标准误差(SD)为8%～10%,HR-CTV勾画的差异导致±5Gy(α/β=10)的不确定性。

2.2 危及器官不确定性 宫颈癌腔内近距离放疗中，不仅考虑靶区准确性，还要考虑危机器官(OARs)的影响。不同的OARs腔内近距离放疗时的状态差异，会相互影响其他OARs的受照剂量和体积，会影响各自并发症的发生，因此，在宫颈癌腔内近距离放疗中，应充分考虑OARs的状态。Yaparpalvi等[20]分析17例妇科肿瘤膀胱充盈和空虚小肠位置、DVH参数和生物指数变化。膀胱平均体积为(299.7±68.5)cm3，头尾方向膀胱充盈和空虚小肠中位位移12.5mm(3～30mm)，相应增加小肠中位受照体积151.3cm3(74.3～251.4cm3)，接受45Gy的绝对小肠体积膀胱空虚显著高于膀胱充盈[中位(328.0±174.8)cm3和(176.0±87.5)cm3;P=0.003 8]。膀胱充盈状态的计划用于膀胱空虚时，小肠并发症发生概率由1.5×增加到23.5×。

Hung等[21]分析12例术后子宫内膜和宫颈癌HDR近距离放疗膀胱充盈对OARs剂量分布影响。12例患者分别在膀胱充盈和空虚状态下进行CT模拟扫描，分别评价处方剂量为10～35Gy/2-5F，膀胱、直肠、乙状结肠和小肠D(2cc)和D(50%)剂量，与ICRU膀胱、直肠点剂量比较。结果表明膀胱和直肠平均D(2cc)低于ICRU剂量，膀胱充盈时小肠平均D(2cc)由677cGy减少到408cGy，膀胱平均D(2cc)没有显著增加(分别为1179cGy和1246cGy)。膀胱充盈减少膀胱(分别为441cGy和279cGy)和小肠(分别为168cGy和132cGy)的D(50%)，直肠和乙状结肠的D(50%)无明显影响。

Morgia等[22]分析43例宫颈癌MR引导的PDR近距离治疗肿瘤和正常组织剂量变化。治疗计划实施第1天和2、3天重复MR影像。结果表明中位宫颈体积和HR-CTV在治疗期间增加，导致HR-CTV相应中位D90减少，治疗期间膀胱体积无变化，而直肠体积增加。Mazeron等[23]分析189例宫颈癌PDR近距离放疗OARs内在运动和剂量分布影响。第1天行MRI用于治疗计划，第1、2和3天行CT扫描，分别勾画OARs，MRI分别融合到每1次CT。观察OARs在10Gy的交叉容积体积，反映器官内在运动。评价每一器官0.1cm3和2cm3最大接受剂量。结果表明乙状结肠和膀胱无明显运动，直肠第2天更接近施源器。D(2cm3)的计划剂量同比增加6.0%±5.3%(3.7Gy,α/β=3Gy)，膀胱和乙状结肠D(2cm3)分别增加(0.2±6.1)和(1.1±6.4)%。17例患者中直肠D(2cm3)由0.4Gy增加到9.4Gy不等，导致75Gy剂量限制增加10.5%。Hellebust等[19]研究表明直肠和膀胱D(2cc) 中位SD为5%～8%，乙状结肠中位SD为11%，导致OARs为±2.3Gy(α/β=3) 的不确定性。

3 宫颈癌外照射联合腔内近距离放疗剂量分布不确定性

外照射联合腔内近距离放疗是宫颈癌放疗主要方式，但不同文献报道生存率、治疗相关毒副作用不同[24-26]。Nesvacil等[24]回顾性分析414例FIGO分期为ⅠB1-ⅡB宫颈癌术前和术后外照射+近距离放疗的预后因素和治疗相关毒副作用。分为两组，第1组：168例患者接受术后放疗，其中64例接受中位剂量50Gy近距离放疗，93例接受中位45Gy/5周外照射+20Gy近距离放疗，11例单纯接受中位50Gy/6周外照射。第2组：246例接受术前中位65Gy近距离放疗，其中32例接受中位50Gy/6周外照射。从治疗开始中位随访106个月。结果第一事件发生情况为35例孤立性局部复发，27例孤立性远处转移，13例局部复发同时有远处转移。10年无疾病生存率(DFS)ⅠB1期88%，ⅠB2期44%，ⅡA期65%，andⅡB期48%。1、2组总体术后并发症发生率分别为10%和9%，术后需要手术治疗的输尿管并发症发生率分别为0.6%和2.3%。总体而言，3、4级10年晚期放射并发症发生率为10.4%，与术前放疗(7%)比较，术后(22%)外照射显著增加3、4级10年晚期放射并发症。认为辅助放疗不是影响宫颈癌预后的因素，但术后外照射会增加晚期放疗相关并发症。Li等[26]回顾性分析113例盆腔淋巴结阳性的IB1-IIA2期宫颈癌术后外照射加或不加近距离放疗的生成结果和复发情况。55例单纯接受外照射，58例接受外照射+近距离放疗。中位随访47个月。与单纯外照射组比较，外照射+近距离放疗组5年无疾病进展生存率(PFS)显著增加，5年总生存(OS)两组无显著差异。单纯外照射常见的复发部位是盆腔，且比外照射+近距离放疗组高。两组之间急性和慢性放疗相关毒副作用无显著性差异。认为盆腔淋巴结阳性的宫颈癌外照射+近距离放疗可减少复发，不增加放疗相关毒副作用。Rakhsha等[27]分析2008～2015年154例Ⅰ～ⅣA期宫颈癌外照射+近距离放疗生成和治疗相关毒副作用，评价3年DFS、OS和急性、慢性并发症发生率。中位随访38个月。Ⅰ、ⅡA、ⅡB和Ⅲ期3年DFS分别为85.7%、70.7 %、41%和16.6%，OS分别为85.7%、76.4%、42%和33.3%，直肠和膀胱治疗相关毒副作用发生率为33.7%。上述文献结果提示外照射联合腔内近距离放疗是局部晚期宫颈癌有效的治疗措施，但二者联合的剂量分布如何，未见报道，存在空间剂量分布的不确定性。

4 结 语

宫颈癌是常见妇科肿瘤，外照射联合腔内近距离放疗是标准治疗模式，但由于腔内近距离放疗需分多次完成，特别是3D图像基础上的近距离放疗，需多种技术综合利用，因此，在施源器的放置，成像方式的选择，靶区勾画，计划制订及治疗实施等各个环节仍存在着诸多不确定性因素。分析完善和改进这些不确定性，有利于局部晚期宫颈癌个体化治疗计划的制订有利于提高肿瘤的局部控制率，减少治疗相关不良反应的发生。

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何娅(1990-)，在读硕士，主要从事肿瘤放化综合治疗。△

，E-mail:zhangjianwen66@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.046

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2016-04-26

2016-06-14)