维生素D与皮肤相关性疾病关系的研究进展

唐 静,李 惠,曾 丹,杨 瑶,吴星儒,欧祖震 综述，周维康△ 审校

(1.重庆医科大学附属第一医院皮肤科 400016；2.重庆市人民医院过敏反应科 400014)



·综 述·

维生素D与皮肤相关性疾病关系的研究进展

唐 静1,李 惠1,曾 丹2,杨 瑶1,吴星儒1,欧祖震1综述，周维康2△审校

(1.重庆医科大学附属第一医院皮肤科 400016；2.重庆市人民医院过敏反应科 400014)

维生素D；皮肤；银屑病；荨麻疹；特应性皮炎

维生素D与皮肤关系密切，它在皮肤的免疫反应中发挥了重要的作用。维生素D主要通过皮肤合成，同时维生素D与表皮上的维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)结合后，参与调节免疫细胞的增殖和分化。现就维生素D的生理功能及其对皮肤的免疫作用和与皮肤相关疾病研究进展进行综述。

1 维生素D产生及其生理作用

1.1 维生素D的产生 维生素D为人体必不可少的脂溶性维生素，主要由皮肤合成，少量可以从食物获得。皮肤中7-脱氢胆固醇(7-DHC)在紫外线(UVB295～310nm)照射下生成维生素D3前体，维生素D3前体在人体体温催化下转变成为维生素D3。维生素D3吸收入血，在肝脏内经25-羟化酶作用后生成25-羟维生素D3[(25-(OH)D3)]，又名骨化二醇。25-(OH)D3是循环中维生素D存在的主要形式，是评价维生素D状态下的指标，在正常生理水平不具有生物活性[1]。在体内，25-(OH)D3的半衰期一般为15d左右[2]。在肾脏25-(OH)D3在1-α羟化酶作用下，生成具有生物活性的1α,25-二羟维生素D3[(1α,25(OH)2D3)]，也称为骨化三醇，这一过程受甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的调节，当血液中25-(OH)D3水平低于75nmol/L时，PTH开始升高。1α,25(OH)2D3与VDR结合后，发挥生物学作用[3]。VDR广泛存在于人体的组织和器官中。1-α羟化酶同时也存在于肾外组织中，包括胃肠道、皮肤、血管、乳腺上皮细胞、成骨细胞和破骨细胞。过多的阳光照射不会增加维生素D3前体的生成，所增加的是不具生物活性的光固醇和速固醇，因此仅仅是过度日光照射不会导致维生素D中毒[4]。

1.2 维生素D的生理作用 维生素D最基本的生理功能是维持血清钙、磷水平的稳定，维持骨细胞的正常功能及分化，此外还能影响细胞增殖和分化，调节免疫。

2 维生素D在皮肤中的新陈代谢

表皮不仅能产生维生素D,还参与维生素D代谢。角质形成细胞通过维生素D-25羟化酶(CYP27A)和25OHD-1α羟化酶(CYP27B1)可以把维生素D直接转换成25-(OH)D3，进一步转换成1α,25(OH)2D3，角质形成细胞是惟一包含上述代谢路径的细胞。循环中大多数1α,25(OH)2D3由肾脏产生，然而，在角质形成细胞中CYP27B1的表达高于其他细胞甚至包括近端肾小管细胞。

3 维生素D水平

维生素D水平正常、缺乏和不足的定义目前还没有定论，目前维生素D水平正常定义为血清25-(OH)D3水平大于75nmol/L(30ng/L)；血清维生素D相对不足是指血清25-(OH)D3浓度为50～70nmol/L(21～29ng/L)；维生素D缺乏是指血清25-(OH)D3水平低于50nmol/L(20ng/L)。

4 维生素D与表皮的增殖和分化

1α,25(OH)2D3在调节表皮增殖和分化中发挥重要作用，它能增加内披蛋白、谷氨酰转肽酶、兜甲蛋白和丝聚合蛋白的表达，促进角质细胞包膜的形成同时抑制其增生[5-6]。1α,25(OH)2D3的这些作用可能与它增加细胞内钙水平的能力有关。缺乏VDR的小鼠，皮肤分化功能发生障碍，表现为内披蛋白和兜甲蛋白的水平降低以及透明角质颗粒的缺失[7-8]。

5 维生素D与皮肤免疫功能

皮肤的免疫主要分为固有免疫和适应性免疫，皮肤的免疫细胞主要由表皮中的角质形成细胞和朗格汉斯细胞、 真皮内的树突状细胞、肥大细胞、巨噬细胞和T细胞组成[9]。

5.1 维生素D与皮肤的固有免疫

5.1.1 表皮1α,25(OH)2D3与维生素D受体结合后可以使TOLL样受体(Toll-likereceptors，TLRs)的辅助受体CD14，以及抗菌肽基因的表达增强，这些基因的主要作用是识别并清除病原体。TLRs是一个模式识别受体家族，主要表达于一些上皮细胞及抗原提呈细胞，能特异性识别病原微生物中高度保守的病原相关分子模式，同时释放抗菌肽、干扰素、炎症细胞因子和趋化因子，启动自发性免疫反应[10]。抗菌肽主要存在于中性粒细胞及皮肤和黏膜的上皮细胞，为机体抵抗外界微生物入侵的第一道防线。

5.1.2 单核/巨噬细胞 维生素D可以增加单核细胞对病原微生物的杀伤能力，同时能抑制单核细胞的黏附活性，减少免疫细胞和非免疫细胞的组织相容复合体(MHC)Ⅱ的表达。维生素D可以促进单核细胞分化为成熟的巨噬细胞，巨噬细胞能够吞噬和杀伤病原微生物，在固有免疫中起重要作用[11]。此外，γ-干扰素还能够诱导巨噬细胞产生1α,25(OH)2D3，其与维生素D受体结合发挥作用[12]。

5.1.3 树突状细胞(dendriticcells，DCs) 是主要的抗原提呈细胞，主要参与抗原的识别、加工及呈递。现在的研究表明，DCs不仅能诱导产生免疫反应，未成熟的DCs还能诱导免疫耐受。这种未成熟的DCs能诱导Treg细胞的产生和抗原特异性T细胞的耐受[13]。研究显示，维生素D能抑制单核细胞分化为DCs，以及阻止DCs抗原提呈能力，阻止幼稚的DCs向成熟的DCs的分化，还能使DCs分泌的白细胞介素(IL)-12减少，IL-10增多[14]。

5.2 维生素D与皮肤的适应性免疫

5.2.1 维生素D与T淋巴细胞功能T细胞主要分为效应T细胞和调节性T细胞(Treg)。效应T细胞包括Th1、Th2和Th17；Treg细胞包括自然Treg细胞和诱导Treg细胞，自然发生的Treg细胞高表达CD25和FoxP3，诱导Treg细胞分泌IL-10。IL-10能抑制Th1和Th2的免疫反应，起到抗炎和免疫抑制的作用。维生素D能影响CD4效应T细胞的表型，抑制Th1功能，使T细胞由Th1向Th2转化。此外，还能直接诱导IL-4的生成增加，使γ-干扰素(IFN-γ)和IL-2的生成减少，从而导致Th0向Th2分化。维生素D能增加Treg的数量以及抑制免疫活性，在小鼠实验中能增加IL-10和Foxp3的表达，降低Th2介导的细胞炎性反应。也可以作用于抗原提呈细胞，从而参与适应性免疫[15]。研究还发现维生素D能影响T细胞的归巢，抑制其向淋巴细胞迁移，通过上调趋化因子受(chemokinereceptor10，CCR10) 促进T细胞向皮肤归巢[16]。

5.2.2 维生素D与B淋巴细胞功能 维生素D与B淋巴细胞的关系研究较少，目前认为维生素D能直接抑制B细胞的增殖和免疫球蛋白的合成[17]。

6 维生素D皮肤相关疾病

6.1 维生素D与特应性皮炎 特应性皮炎(atopicdematitis，AD)是一种反复发作的慢性瘙痒性皮肤病，具有遗传特异性。在维生素D和皮肤免疫性疾病相关性的研究中，特应性皮炎与维生素D的关系是研究最多的。有流行病学研究显示，维生素D的缺乏与AD的发生以及严重程度有关[18-19]。意大利DiFilippo等[20]的一项随机对照研究显示，补充维生素D的试验组患儿的AD严重指数明显下降，且TH1细胞和TH2细胞分泌的细胞因子趋于正常。也有动物实验研究表明，维生素D能增加AD小鼠皮肤上皮细胞和角质细胞抗菌肽的表达，从而调节固有免疫[21]。AD患者由于皮肤屏障功能受损，皮肤细菌尤其是金黄色葡萄球菌的感染很常见。Thomason等[22]统计2007～2010年的6 405例病历资料发现，金黄色葡萄球菌感染的患者血清维生素D水平明显低于非金黄色葡萄球菌感染的患者。90%的AD患者的皮损中都能找到金黄色葡萄球菌，常引起疾病加重恶化。AD患者血清维生素D水平越低，皮肤细菌感染的发病率越高；因而考虑维生素D不足可能增加金黄色葡萄球菌感染的概率。虽然目前多数研究表明血清维生素D水平与AD的发病呈负相关，但是也有少部分研究表明维生素D与AD之间并无相关性，Thuesen等[23]检测了2006～2008年就诊的3 471名受试者的血清维生素D水平，同时通过问卷调查，过敏原以及血清IgE检测确定受试者是否患有AD及哮喘，随后对2 308名受试者进行长达5年的随访；结果表明，血清维生素D水平与AD、哮喘并没有统计上的关联。目前，维生素D与特应性皮炎的关系尚无确切定论，维生素D与AD的关系需要更大量本和精心设计的研究来反复验证。

6.2 维生素D与银屑病 银屑病是皮肤科常见的一种免疫介导的慢性复发性炎症性皮肤病。银屑病的发病机制尚不清楚，常累及头部、肘部及膝盖等部位，临床表现为大小不等的红斑覆盖蜡滴样、程度不一的银白色鳞屑，在躯干和四肢可相互融合成大片。早在20世纪40年代就有报道维生素D与银屑病的关系，维生素D及其类似物能抑制皮肤的炎性反应和表皮增殖有利于正常角化。临床研究表明，局部使用维生素D及其类似物如卡泊三醇、钙泊三醇等治疗银屑病疗效确切，现已成为预防和治疗银屑病的主要方法[24]。

6.3 维生素D与慢性自发性荨麻疹 荨麻疹是皮肤科的一种常见的局限性水肿性的疾病，它是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加引起的，常在24h内消退，病程超过6周可诊断为慢性荨麻疹，慢性荨麻疹又可以分为：慢性可诱发性荨麻疹(chronicinducibleurticaria,CIU)和慢性自发性荨麻疹(chronicspontaneousurticaria，CSU)。CSU的发病机制不明，可能与自身免疫紊乱有关。Grzankal等[25]的一个包含35例CSU患者的小样本研究显示，CSU组维生素D水平与健康对照组比显著降低，提示维生素D与CSU的发病相关。有研究发现，CSU患者维生素D缺乏的发生率显著高于健康对照组，补充维生素D可改善CSU患者的临床症状和生活质量。尽管现有的研究提示维生素D与CSU相关，但因维生素D与CSU的相关性研究还比较少，还需要更大量本和更多的前瞻性研究来证实维生素D与CSU的相关性。

7 小 结

维生素D在皮肤免疫反应中发挥了重要作用，维生素D在银屑病中的作用已经得到证实，对特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹可能具有保护作用，还需要更多后续研究加以证实。总之，维生素D对皮肤相关免疫疾病的作用越来越引起大家的重视。

[1]VanchinathanV,LimHW.Adermatologist′sperspectiveonvitaminD[J].MayoClinProc,2012,87(4):372-380.

[2]WackerM,HolickMF.VitaminDeffectsonskeletalandextraskeletalhealthandtheneedforsupplementation[J].Nutrients,2013,5(1):111-148.

[3]GröberU,SpitzJ,ReichrathJ,etal.VitaminD:update2013:fromricketsprophylaxistogeneralpreventivehealthcare[J].Dermatoendocrinol,2013,5(3):331-347.

[4]ArabiA,RassiR,FuleihanG.HypovitaminosisDindevelopingcountries-prevalence,riskfactorsandoutcomes[J].NatRevEndocrinol,2010,6(10):550-561.

[5]HawkerNP,PennypackerSD,ChangSM,etal.RegulationofhumanepidermalkeratinocytedifferentiationbythevitaminDreceptoranditscoactivatorsDRIP205,SRC2,andSRC3[J].JInvestDermatol,2007,127(4):874-880.

[6]BikleDD,PillaiS,VitaminD,calcium,andepidermaldifferentiation[J].EndocrRev,1993,14(1):3-19.

[7]BikleDD,ElaliehH,ChangS,etal.DevelopmentandprogressionofalopeciainthevitaminDreceptornullmouse[J].JCellPhysiol,2006,207(2):340-353.

[8]XieZ,KomuvesL,YuQC,etal.LackofthevitaminDreceptorisassociatedwithreducedepidermaldifferentiationandhairfolliclegrowth[J].JInvestDermatol,2002,118(1):11-16.

[9]MostafaWZ,HegazyRA.VitaminDandtheskin:Focusonacomplexrelationship:areview[J].JAdvancRes,2015,6(6):793-804.

[10]LiuPT,StengerS,LiH,etal.Toll-likereceptortriggeringofavitaminD-mediatedhumanantimicrobialresponse[J].Science,2006,311(5768):1770-1773.

[11]KreutzM,AndreesenR,KrauseSW,etal.1,25-dihydroxyvitaminD3productionandvitaminD3receptorexpressionaredevelopmentallyregulatedduringdifferentiationofhumanmonocytesintomacrophages[J].Blood,1993,82(4):1300-1307.

[12]KoefflerHP,ReichelH,BishopJE,etal.gamma-Interferonstimulatesproductionof1,25-dihydroxyvitaminD3bynormalhumanmacrophages[J].BiochemBiophysResCommun,1985,127(2):596-603.

[13]AdoriniL.ImmunomodulatoryeffectsofvitaminDreceptorligandsinautoimmunediseases[J].IntImmunopharmacol,2002,2(7):1017-1028.

[14]PennaG,AdoriniL.1Alpha,25-dihydroxyvitaminD3inhibitsdifferentiation,maturation,activation,andsurvivalofdendriticcellsleadingtoimpairedalloreactiveTcellactivation[J].JImmunol,2000,164(5):2405-2411.

[15]DimeloeS,NanzerA,RyannaK,etal.RegulatoryTcells,inflammationandtheallergicresponse-TheroleofglucocorticoidsandvitaminD[J].JSteroidBiochemMolBiol,2010,120(2/3):86-95.

[16]SigmundsdottirH.DCsmetabolizesunlight-inducedvitaminD3to′program.TcellattractiontotheepidermalchemokineCCL27[J].NatImmunol,2007,8(3):285-293.

[17]HewisonM.VitaminDandtheimmunesystem:newperspectivesonanoldtheme[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2010,39(2):365-379.

[18]WangSS,HonKL,KongAP,etal.VitaminDdeficiencyisassociatedwithdiagnosisandseverityofchildhoodatopicdermatitis[J].PediatrAllergyImmunol,2014,25(1):30-35.

[19]PeroniDG,PiacentiniGL,CamettiE,etal.Correlationbetweenserum25-hydroxyvitaminDlevelsandseverityofatopicdermatitisinchildren[J].BrJDermatol,2011,164(5):1078-1082.

[20]DiFilippoP,ScaparrottaA,RapinoD,etal.VitaminDsupplementationmodulatestheimmunesystemandimprovesatopicdermatitisinchildren[J].IntArchAllergyImmunol,2015,166(2):91-96.

[21]MuehleisenB,BikleDD,AguileraC,etal.PTH/PTHrPandvitaminDcontrolantimicrobialpeptideexpressionandsusceptibilitytobacterialskininfection[J].SciTranslMed,2012,4(135):135ra66.

[22]ThomasonJ,RentschC,StenehjemEA,etal.AssociationbetweenvitaminDdeficiencyandmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfection[J].Infection,2015,43(6):715-722.

[23]ThuesenBH,HeedeNG,TangL,etal.NoassociationbetweenvitaminDandatopy,asthma,lungfunctionoratopicdermatitis:aprospectivestudyinadults[J].Allergy,2015,70(11):1501-1504.

[24]周欣,毕新岭,顾军.维生素D在银屑病和代谢综合征中的作用[J].中国麻风皮肤病杂志,2015,31(6):344-346.

[25]GrzankaA,MachuraE,MazurB,etal.RelationshipbetweenvitaminDstatusandtheinflammatorystateinpatientswithchronicspontaneousurticaria[J].JInflamm(Lond),2014,11(1):2.

唐静(1989-)，硕士，住院医师，主要从事过敏性皮肤病方面的研究。△

，E-mail:Zhouz0506@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.045

R

A

1671-8348(2016)31-4443-03

2016-03-11

2016-06-26)