胃肠激素与糖尿病胃轻瘫发病机制的关系研究进展

关键词：胃肠激素；糖尿病胃轻瘫；发病机制

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糖尿病胃轻瘫(DGP)发生的根本原因是胃肠功能紊乱，胃肠激素是调节胃肠运动的重要因素。目前，某些胃肠激素水平的测定已作为疾病诊断的指标之一。近年来研究表明，胃肠道可分泌多种多肽类激素，在调节胃肠运动中起着重要作用，其中胃动素、胃泌素、生长抑素、胰高血糖素和肠血管活性肽等多种胃肠激素与胃排空有关。血浆中胃动素和胃泌素增加可以促进胃排空，而生长抑素、胆囊收缩素和胰高血糖素、肠血管活性肽对胃排空有抑制作用。

1胃动素

早在90年代就发现，胃动素是调节胃肠运动的主要激素，并且能选择性引起消化间期移行复合运动(MMC)Ⅲ相的强烈收缩，促进胃排空。其指标异常所产生的病理效应[1-2]，会出现胃运动功能障碍，如早饱、腹胀、纳呆、大便溏、呕恶等症状。DGP 患者因胃排空延迟使胃动素代偿性释放而导致其在血浆中的水平较正常对照组显著升高。陆学工等[3]研究表明，半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫后，胃排空率显著提高，糖化血红蛋白和胃动素显著降低，初步证实半夏泻心汤治疗DGP疗效显著，机制可能与降低糖化血红蛋白和胃动素水平有关。通过降低糖尿病胃轻瘫大鼠血液中胃动素(MOT)的含量，发现胃肠动力障碍模型动物胃排空速率加快，胃内容物残留率降低，小肠推进百分比增加，因此推测，此与胃肠动力障碍模型动物血浆及胃、肠组织匀浆中胃动素水平显著升高有关，与胃窦及空肠胃动素阳性物质的表达明显增加有关[4]。郭潇等[5]研究表明，使用加味枳实消痞汤联合枸橼酸莫沙必利片治疗DGP患者后，其临床症状和胃排空率均有不同程度的改善，作用机制可能是通过调节DGP患者MOT、GAS、SS的含量，改善MOT活性及减轻MOT抵抗，防治高GAS血症的发生而达到。因此，血浆胃动素升高与胃轻瘫的发病有一定关系，以胃动过缓明显增加、正常节律减少为特征的胃电图异常可评估胃轻瘫的严重程度[6]。并且糖尿病患者固体胃排空时间与MOT水平存在正相关关系。

2胃泌素

降低糖尿病胃轻瘫大鼠血液中胃泌素(GAS)的含量，可促进其胃排空作用[7]。生理量的胃泌素(GAS)除可引起胃酸分泌外，对胃的运动有中等程度的刺激作用，而高GAS血症则抑制胃的运动，糖尿病伴自主神经病变患者常出现高GAS血症[8]。王春等[9]研究表明，莫沙必利治疗糖尿病胃轻瘫疗效确切的机制与促进体内胃肠激素MTL和GAS释放、调节血浆胃肠激素的水平及功能紊乱密切相关。傅克模等[10]研究表明，香砂六君子汤治疗糖尿病胃轻瘫疗效确切的机制是抑制胃动素和胃泌素的分泌，从而加快了胃肠道运动。马刚等[11]研究表明，用α-硫辛酸和依托比利联合用药治疗DGP患者，能有效改善胃轻瘫症状，提高胃排空率，治疗后胃泌素、胃动素的下降更为明显，可能是与联合用药调节了胃肠激素尤其是胃动素和胃泌素水平，改变了胃肠运动有关。

3P物质

研究[12]发现，通过促进胃组织SP的表达释放可改善糖尿病大鼠延迟的胃排空。吴波等[13]应用放免疫法对对照组(32例)，单纯糖尿病组(43例)及糖尿病胃肠病变组(38例)血浆中的P物质进行测定。结果：3组病例血浆中的P物质含量分别为(53．86±8．2) ng/mL，(22．35±5．4)ng/mL，(9.96±6．8)ng/mL，3组间差异有统计学意义(P<0．01)，认为P物质与糖尿病病程呈负相关。El-SalhyM等也印证糖尿病大鼠胃窦部肠神经系统的 P 物质明显减少，从而导致胃窦蠕动减慢，胃窦-十二指肠协调运动失常[14-15]，并且P物质能通过离体培养的ICC细胞膜上的NK1受体诱导ICC的内向电流，并调节ICC的起搏电流，所以胃肠道的P物质可影响ICC活动，进一步促进胃肠动力[16]。

4生长抑素

生长抑素(SS)在外周系统中可抑制胃张力性收缩、抑制胃肠运动、抑制胃固体排空、抑制胃酸分泌等[17]。吴慧萍等[18]通过测定DGP患者的生长抑素水平，了解SS分泌时相的特点。结果正常对照组生长抑素分泌峰出现在30～60 min，而糖尿病组和糖尿病胃轻瘫组在60～120 min，且下降平缓，认为生长抑素分泌异常可能是DGP发病的重要原因之一。朱瑞平等[19]研究发现，老年2型糖尿病患者存在胃运动功能障碍，推测胃液体排空延迟与生长抑素分泌下降有关。李秀红等[20]研究认为，电针可使DGP大鼠血清中的SS及胃窦组织中MOT显著上升，血清中MOT和胃窦组织中的SS相应下降，从而可以改善DGP大鼠血中高胃动素和高生长抑素状态。卜仁梅等[21]研究发现，莫沙必利联合半夏泻心汤治疗DGP可以降低血清MTL水平，升高血清SS水平，纠正并调节胃肠激素紊乱，促进胃蠕动功能恢复，从而加快胃排空。

5胆囊收缩素

莫剑忠等[22]已经证实胆囊收缩素是胃排空的生理性抑制因子。BUCCERI等[23]研究表明糖尿病患者空腹及餐后血浆CCK水平均显著降低，与糖尿病慢性并发症如胃肠排空障碍密切相关。胆囊收缩素抑制胃排空的作用在胃的远端部位，胆囊收缩素的增多与胃排空减慢显著相关[24]。胆囊收缩素的作用途径可分为2种[25]：外周作用途径，CCK可抑制胃的排空，产生饱腹感抑制摄食行为。研究发现，无论生理剂量或药理剂量的CCK都能抑制进食前后的胃排空活动，且浓度与胃排空率呈反比关系[26]；中枢作用途径，可通过中枢系统抑制胃排空，如向脑杏仁核注入CCK-8可降低胃内压，减慢胃排空。研究人员向脑内不同的区域注射CCK-8,发现通过向孤束核和下丘脑下部注射CCK-8可抑制进食量。APPLEYARD等[27]也从电生理学试验方面证实,向腹腔注射CCK-8可激活孤束核内的阿片促黑色素原(POMC)，破坏POMC可引起食欲旺盛，POMC是外周饱腹感传入中枢的枢纽。

6胃促生长素

胃促生长素(Ghrelin)也称胃动素相关肽，在糖尿病胃轻瘫中的作用与病程阶段、血糖水平有直接关系。林亚平等[28]研究表明，电针足三里等穴后，可促进DGP大鼠胃肠运动，其作用机制可能与上调Ghrelin Mrna、GH-SR mRNA在胃窦部的表达有关。短期血糖升高可能通过抑制胃组织Ghrelin的表达参与了胃排空延迟的发生；而长期高血糖可能通过促进Ghrelin的表达、释放来增加摄食、维持能量平衡[29]。

7其他胃肠激素

胰高血糖素(GLU)PG：具有促进胰岛素分泌，刺激生长抑素释放，抑制胃酸产生与延长胃排空等生理功能，它可能在抑制胃排空的机制中发挥重要作用。有学者论证，2型糖尿病发病是胰高血糖素带动胰岛素分泌的结果。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可能直接或者通过下调血浆ghrelin水平或降低下丘脑中ghrelin/obestatin比值参与延迟胃排空[30]。DGP病人胃排空延迟可能与空腹及餐后30 min血浆GLP-1水平升高有关。

5-羟色胺(5-HT)：钱秋海等[31]观察药物对四氧嘧啶糖尿病胃轻瘫模型大鼠5-羟色胺2A受体的影响，发现5-HT2A受体含量的增高是糖尿病胃轻瘫的重要原因之一。胃肠道的β2-肾上腺素能受体与5-羟色胺受体的数量在糖尿病胃肠功能紊乱时发生了改变，这种改变很可能是糖尿病胃肠功能紊乱的发病基础[32]。

血管活性肠肽(VIP)：He CL等[33]报道糖尿病胃病患者胃肠血管活性肠肽减少。通过对糖尿病大鼠模型离体胃窦平滑肌自发性收缩运动的研究，观察血管活性肠肽(VIP)在糖尿病胃动力障碍中的作用。发现糖尿病组血浆中VIP增加;胃窦组VIP无变化，且血浆VIP与胃运动指标呈负相关[34]。

胰多肽(pp)：CHRISTINE等[35]研究胰多肽对糖尿病胃轻瘫患者胃排空的影响，对10例需要胰岛素的糖尿病胃轻瘫患者注射2 h生长素释放肽，然后计算胃排空率，在肽水平进行了方差分析测定。认为生长素在10例中有7例增加胃的排空。

8结语

综上所述，随着分子生物学和细胞学的迅速发展，为深入探讨糖尿病胃轻瘫分子水平演化过程和细胞生物学效应提供了条件。现已证实，胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)、P物质(SP)等在消化道运动功能调节方面起重要作用。上述胃肠激素又称为脑-肠肽(Brain gut peptide)，还被发现存在于中枢神经系统，神经病变是DGP发病机制另一个重要方面。因此深入探索胃肠激素在DGP发病机制中的作用可为DGP的治疗提供理论依据。

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Gastrointestinal hormones and pathogenesis of diabetic gastroparesis

LIU Xiaona,WU Xingquan,WANG Fuchun*

(Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117,China)

Abstract：Root causes of diabetic gastroparesis (DGP) occurring gastrointestinal dysfunction,gastrointestinal hormones are an important factor in regulating gastrointestinal motility.Plasma and stomach tissue changes of gastrointestinal hormone content plays an important role in the pathogenesis of diabetic gastric motility disorder.In order to understand the pathogenesis of gastrointestinal hormones on DGP mechanisms and relations were developing in the course of this review.

Keywords：gastrointestinal hormones;diabetic gastroparesis;pathogenesis

(收稿日期:2015-01-28) 2015-10-09)

文章编号：2095-6258(2016)01-0209-04

中图分类号：R255.4

文献标志码：A

*通信作者：王富春，电话-(0431)86172224，电子信箱-fuchengwang420@126.com

作者简介：刘晓娜(1984-)，女，博士，讲师,主要从事特定穴效应与临床研究。

基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”计划)资助项目(2014CB543100)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.072