原发性肝细胞癌系统化疗研究进展

王 卉，张 弢，李文刚，段学章

原发性肝细胞癌系统化疗研究进展

王 卉，张 弢，李文刚，段学章

原发性肝细胞癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，其特点为起病隐匿，发展速度快，早期诊断难度较大，确诊时大多已达晚期，可手术的病例占少数，如仅给予支持治疗则生存期较短。对于中晚期肝癌，多采用系统治疗作为姑息治疗的主要手段，用以延长患者生存期，改善生活质量。此前部分传统的细胞毒药物曾试用于原发性肝癌，但单药有效率较低，缺乏高级别的循证医学证据支持。近几年对于原发性肝癌的化疗已开展了众多临床研究，其中很多结果令人鼓舞，现重点针对肝癌的化疗研究作一综述。

癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；肝肿瘤；抗肿瘤药

原发性肝癌（以下简称肝癌）中90%为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC），其余为胆管细胞癌和混合性肝癌等。全球年发病超过78.2万例，而死亡达到74.6万例，在肿瘤致死原因中位居第二［1］。目前，我国每年肝癌发病人数占全球的55%，居全球第一；肝癌相关死亡占全球的45%～50%，在居民肿瘤致死原因中位居第二［2］。肝癌是一种严重地威胁国人健康和生命的疾病，多数患者在确诊时已经达到晚期，只有大约15%的患者适合手术切除［3］。晚期患者如果仅仅采取支持治疗，生存时间在多数亚太国家只有3～4个月，而欧美国家也不过6～9个月［2］。虽然经肝动脉介入化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融（射频、微波和无水乙醇）等多种治疗手段已广泛用于临床，但受到诸多限制或条件要求，不少病例不符合指征，提高生存期有限。所谓系统化疗（全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。在晚期HCC的系统化疗中，以往文献认为肝癌对化疗不敏感，单一药物化疗有效率一般小于10%，联合用药有效率可增加至20%～35%［4-5］。对于晚期HCC患者的系统化疗，国际上无公认标准的化疗药物和方案。近年来，随着奥沙利铂（oxaliplatin，OXA）、吉西他滨（gemcitabine， GEM）、替吉奥、卡培他滨（capecitabine， CAP）等新药的问世，对肝癌系统化疗的研究也越来越多。下面对目前肝癌临床中常见的化疗方式及常见的化疗药物联合分子靶向治疗方式的研究情况作一综述。

1 OXA

OXA是第三代铂类新的衍生物，与顺铂和卡铂无交叉耐药性，OXA与氟尿嘧啶（即5-氟尿嘧啶，5-FU）、GEM和伊立替康（irinote can）等药物具有协同增效作用，可联合使用［6］。OXA的消化道和血液学毒性较轻，常见的毒性反应为外周神经障碍。自2002年起，国内外学者就陆续进行了OXA单药或联合方案治疗肝癌（主要为HCC）的一系列研究及探索，并且见诸报道［1］。

1.1 OXA单药研究 在2004年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年会上，Yen等［7］报道了一项OXA治疗晚期HCC的Ⅱ期临床试验，采用OXA单药静脉化疗，主要研究目的为观察有效率（response rate， RR）、总生存期（overall survival， OS）、无进展生存期（progression free survival， PFS）和毒性反应。结果提示1例获得部分缓解（partial response， PR），16例病情稳定（stable disease， SD），19例病情进展（progressive disease， PD）或死亡，疾病控制率（disease control rate， DCR）为47%；中位无进展生存期（median progression free survival， mPFS）为2个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为6个月，半年生存率为55%。该研究提示OXA单药用于有明显预后不良因素的晚期HCC患者，有一定的治疗效果；对于一般状况较好的晚期HCC患者，OXA与其他具有抗肿瘤活性的药物联用可能会更加有益。

1.2 OXA联合拓扑替康（topotecan， TPT）方案 2002年，Alexandre等［8］报道一项OXA联合TPT治疗晚期HCC的小样本研究，这也是最早有关OXA治疗晚期HCC的临床研究。该研究共纳入患者13例，接受OXA联合TPT方案治疗。结果显示1例获得PR，9例SD，SD期平均达到27周。研究者认为该方案对晚期HCC表现出一定的疗效，对无肝硬化患者疗效更佳。

1.3 OXA联合GEM方案（GEMOX方案） 2003年，Taieb等［9］公布了GEMOX方案治疗晚期HCC的试验结果。该研究提示，GEMOX方案毒性反应可控，可以作为晚期HCC的一种治疗选择。2004 年Taieb等［10］公布了另一项完全纳入初治晚期HCC患者的GEMOX方案研究。客观缓释率（objective response rate， ORR）为18%，DCR为76%，mPFS为6.3个月，mOS为11.5个月，结果提示无酒精性肝硬化患者治疗有效率上要显著高于酒精性肝硬化患者。Louafi等［11］在2007年一项Ⅱ期研究亦证实GEMOX方案的有效性及安全性。由上述研究可以看出GEMOX方案用于初治的晚期HCC患者活性较高、耐受良好。

近几年对于GEMOX方案治疗晚期HCC的研究仍在继续，且开始进行亚组分析，探索进一步深入。法国学者Boschetti等［12］报道了1例晚期HCC患者，手术切除后肝内复发、胸壁转移，经GEMOX方案化疗后获得了完全缓解（complete response， CR），且持续缓解达到了1年半左右。Mir等［13］观察了GEMOX方案对索拉非尼治疗后进展的HCC患者的疗效。研究结果RR为18.8%，mPFS和mOS分别为3.2个月和4.7个月。研究还发现没有出现肌肉衰减征和体力状况评分（performance status， PS）＜2分的患者，其OS有明显优势。2013年Zaanan等［14］发布了一项在法国GEMOX方案治疗进展期HCC的大型、多中心研究（AGEO研究）。结果显示总反应（overall response， OR）率为22%，DCR为66%，mPFS为4.5个月，疾病进展时间（time to progression， TTP）为8个月，OS为11个月。8.5%的患者化疗后分期降低从而获得根治性手术切除的机会。研究者还发现肝硬化、意大利肝癌分期评分系统（Cancer of the Liver Italian Program， CLIP）评分和化疗后可否客观缓解是与生存期密切相关的独立预后因素。2014年4月，Patrikidou等［15］回顾性分析了接受过至少1次抗血管形成治疗的患者，均接受GEMOX方案治疗，中位治疗时间为7个疗程，结果显示20%患者获得PR，46%患者获得SD，mOS为8.3个月，mPFS为3.1个月，半年生存率达到59%。同时研究还发现开始治疗时的PS评分、巴塞罗那（Barcelona Clinic Liver Cancer， BCLC）分期和AFP的水平与OS相关。

国内早些年亦有不少GEMOX方案治疗HCC的报道［16-18］。彭春雷等［19］报道GEMOX方案与单药GEM治疗晚期HCC患者的随机对照研究。结果提示GEMOX方案组DCR为63%，单药GEM组DCR为39.1%（P＜0.05），因此认为GEMOX方案用于治疗晚期HCC患者的效果优于单药GEM。近几年，国内不断有采用GEMOX方案治疗HCC的报道［20-22］，在部分研究中，给药方法和国外有所不同，国内治疗方案常采用3周为一个疗程。李海涛等［23］在2014年的一项研究中，进一步印证GEMOX方案较GEM单药提高了局部控制率，主要不良反应并无明显加剧。还有学者尝试将GEMOX联合全身热疗和氩氦刀等其他治疗方法［24-25］，亦有所收获。以上研究表明GEMOX方案治疗晚期HCC具有较好的有效性和安全性。

比较国内外文献可以发现，国内学者进行的临床观察在样本量及研究细节方面尚有待完善，可在评估有效率基础上对不同危险因素加以分析，或针对给予方式及剂量进行比较研究。然而国内外研究结果在DCR、ORR等关键性数据方面基本一致，表明GEMOX治疗晚期HCC的有效性和安全性。

1.4 OXA联合5-FU方案 在2006年ASCO年会上，Tahri等［26］报道了OXA联合5-FU探索性治疗晚期HCC临床研究，结果提示4例获得PR，2 例SD，1例PD，1例失访，平均治疗有效时间为6个月。虽然纳入病例少，亦证明OXA联合5-FU治疗晚期HCC患者可能具有一定的优势。

1.5 OXA联合5-FU、亚叶酸钙（leucovorin，LV）方案（FOLFOX4方案） 早在2005年2月，秦叔逵等［27］报道了FOLFOX4方案治疗晚期肝癌的探索性临床试验。试验结果为4例SD，3例PD，RR为12.5%，DCR为62.5%；TTP为2.4个月。初步认为FOLFOX4方案静脉化疗疗效较好。2006年秦叔逵等［28］又组织了一项FOLFOX4方案治疗晚期肝癌的国内多中心Ⅱ期临床研究，获得1 例CR，4例PR和10例SD，RR为19.2%，DCR 为57.7%。以上述2项研究为先导，2011年秦叔逵等［29］发布了EACH研究。随机接受FOLFOX4方案或多柔比星（doxorubicin， ADM）治疗。结果显示，FOLFOX4组、ADM组的OS分别为6.5个月和4.9个月，PFS分别为3.0个月和1.8个月，ORR分别为8.7%和2.8%，DCR分别为53.3%和 32.6%，差异皆具有统计学意义。该项研究提示系统化疗用于晚期HCC患者可取得客观疗效和生存获益，是适合亚洲HCC患者的有效治疗方案。2011年，我国卫生部主持制订的《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》［30］已收入含OXA的化疗方案用于一线治疗晚期HCC。2013年国家食品药品监督管理总局批准OXA的新适应证为“用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌的治疗”，成为国际首个获批的用于肝癌系统化疗的药物。2015年美国国家综合癌症网（The National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南［31］中，首次把肝癌的系统化疗列为晚期不可手术肝癌的治疗选择，标志着肝癌系统化疗获得学术界的认可。

杨柳青等［32］在2013年报道了FOLFOX4方案治疗中晚期肝癌的研究，其中获得3例PR，37例SD，32例PD，RR为55.6%，中位疾病进展时间（median time to progression， mTTP）为2.7个月，mOS为6.1个月。分层分析显示接受过系统治疗患者的疗效并不劣于初治患者，但有门脉侵犯或肝外转移患者的疗效和预后更差。该研究与EACH研究的结果高度一致，EACH研究入组病例皆未接受过系统治疗，而此报道有22.1%的患者已接受过系统治疗，提示FOLFOX4方案对于复治的患者也具有一定疗效。法国学者CoriatR等［33］在2014年也报告了一项FOLFOX4方案治疗晚期HCC的回顾性研究。结果提示：A组5例，B组2例获得影像学缓解或AFP的明显下降，2组的mTTP分别为6.7个月和2.9个月，mOS分别为15.7个月和5.4个月。研究者认为对于不宜使用索拉非尼治疗的患者，应用FOLFOX4方案系统化疗是可行的。

其他国内学者也做了FOLFOX4方案相关研究及观察，结果提示晚期HCC患者应用FOLFOX4方案均有确切的疗效［34-36］。

1.6 OXA联合5-FU、LV方案（FOLFOX6方案） 2010年，张俊凯等［37］报道应用FOLFOX6方案治疗晚期HCC的临床研究。结果提示获得1例CR，4例PR，8例SD，1例PD，RR为16.13%，TTP为5.5个月，OS为9.7个月。研究者认为FOLFOX6方案治疗晚期HCC具有较好的临床疗效。殷兆锋等［38］对比OXA+CAP方案及FOLFOX6方案。结果提示对照组ORR为5%，DCR为55%，TTP为2.1个月，中位生存期（median survival time， MST）为9.0个月，半年生存率为33%。观察组ORR为10%，DCR为50%，TTP为2.7个月，MST为10.0个月，半年生存率为38%，2组疗效的差异无统计学意义。结论认为，以OXA为基础的联合化疗方案对晚期肝癌具有较好的抗肿瘤效果，应根据患者实际情况选择最佳化疗方案。

1.7 OXA+5-FU+LV其他方案 2007年钱洪与金涌［39］开展了应用OXA联合5-FU、LV治疗肝癌的研究。结果提示，PR为16.7%，SD为60.8%，PD 为24.5%，ORR为16.7%，临床获益率为79.2%。治疗后AFP下降率为70.8%。作者认为该方案治疗晚期肝癌有效。

1.8 OXA联合CAP方案（XELOX方案） Boige等［40］在2007年完成了一项XELOX治疗晚期HCC的多中心Ⅱ期临床试验，结果提示获得3例PR，29例SD，ORR为7.3%，DCR为72%，mPFS为4.1个月，mOS为9.3个月。由于CAP为口服细胞毒药物，更便于患者接受，故近年来对于其研究逐渐增多。杨柳青等［41］在2013年发表了改良的XELOX方案治疗国内中晚期肝癌患者的临床研究。结果显示1例获得CR，1例PR，10例SD，16例PD，RR 为7.1%，DCR为42.9%，mTTP为82 d，6个月生存率为68.2%，1年生存率为57.7%。王锋等［42］在2014年观察了含OXA化疗方案应对索拉非尼耐药的晚期肝癌的疗效。入组16例患者经索拉非尼一线治疗失败后，接受OXA为主的联合化疗，包括FOLFOX 4方案或XELOX方案化疗。结果提示RR 为15.4%，DCR为61.5%（8/13），mTTP 为110 d，mOS为225 d，AFP下降者占38.5%（5/13）。该研究证实对于索拉非尼耐药的晚期肝癌患者，二线应用FOLFOX4或XELOX方案具有一定疗效。

1.9 OXA+蒽环类药物方案 2009年Uhm等［43］发表了OXA联合ADM一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究结果。结果提示5例获得PR，8例SD，15例PD，mOS为31周，mPFS为12周，ORR为15.6%，DCR为41%，1年OS为29.4%。研究者认为，OXA联合ADM作为一线化疗方案应用于晚期HCC患者可耐受，且表现出中等度的抗肿瘤活性。2012年谢勋鹏等［44］发表了一项OXA联合吡柔比星（pirarubicin， THP）、5-FU治疗肝癌的临床观察，结果获得0例CR，9例PR，14例SD，8例PD，DCR为74.2%，TTP为4.2个月，OS为10.2个月，化疗后血清AFP明显下降。其研究结论认为OXA联合THP及5-FU组成的联合方案治疗晚期肝癌的疗效安全可靠。此外亦有研究采用多药联合方案。2008年詹正宇等［45］报道11例OXA联合表柔比星（epirubicin， EPI）及5-FU治疗肝癌。结果显示获得PR4例，SD1例，PD5例，退出1例。根据作者提供的资料可以观察到该方案安全并具有一定的临床获益。同年Ang等［46］报道一项OXA、5-FU联合ADM及INF-α探索性治疗晚期HCC的临床试验。结果获得PR3例，SD3例，PD1例。该研究病例数较少，但在一定程度上说明OXA、5-FU联合ADM及INF-α方案治疗晚期HCC具有一定的价值。OXA联合蒽环类药物化疗在近年研究较少，无明显心脏疾病基础的患者亦可考虑给予使用。

1.10 OXA在辅助化疗中的应用 恶性实体肿瘤作为一种全身性疾病，根治性切除后有超过50%的患者出现复发或转移［47］。目前，对于HCC切除术后的辅助治疗，尚无规范治疗可供选择。STORM研究是一项探索索拉非尼在根治性治疗后辅助治疗疗效的研究，但未能达到主要研究终点［48］。目前国内学者已尝试应用OXA为主的方案辅助化疗，陈捷等［49］分析了115例肝癌患者，其中27例根治性切除术后应用FOLFOX4方案，88例患者仅行肝癌根治性切除术。结果中位肿瘤复发时间（time to relapse， TTR）分别为14.9个月和11.9个月，1年、2年、3年和5年生存率2组分别为100%、78%、51%、17%和86%、60%、24%、9%，差异皆具有统计学意义。从而得出结论，根治性切除术后予FOLFOX4辅助化疗能推迟肿瘤复发并改善总体生存率。李科等［50］对比术后FOLFOX4方案及支持治疗的疗效。结果显示化疗后1年、2年和3年生存率明显高于支持治疗。王乐天等［51］观察了原位肝移植术的进展期HCC患者，术后采用OXA+5-FU+CF辅助化疗组的1年、2年、3年的生存率明显高于未行辅助化疗组。说明进展期HCC肝移植术后，采用OXA为主的方案进行辅助化疗具有一定的效果，也是安全可行的。

2 GEM

GEM是新一代的抗代谢类核苷类抗肿瘤药物，作用于细胞周期的S期和G1期，从而抑制细胞DNA的合成。近年来已开始应用于晚期肝癌的治疗。报道全身静脉用药，总有效率达到42.9%［52］，GEM治疗肝癌单药有效率在20%左右［53］。

黄书立等［54］应用动脉插管结合静脉全身用药的双路化疗治疗晚期肝癌患者，14例患者治疗后总有效率达到78.6%（11/14）。Hsieh等［55］应用GEM联合顺铂化疗，对无转移及非癌性死亡的45例肝脏移植后肝癌患者，进行了辅助治疗的分组对照研究，结果提示辅助化疗组显示了生存的优势。王润莲［56］探讨了102例GEM联合顺铂治疗晚期肝癌的疗效，结果显示GEM联合顺铂方案疗效优于5-FU联合顺铂方案。李长生等［57］采用GEM和CAP联合治疗肝癌26例，获得PR 11例（42.3%），SD 6例（23.1%），PD 9例（34.6%），RR42.3%、DCR65.4%，mOS达到6.8个月，1年生存率达到38.5%。蒋太生等［58］观察GEM联合5-FU治疗15例晚期肝癌，RR为13.3%，DCR为53.3%。张康勇等［59］观察GEM、LV、5-FU治疗晚期肝癌患者32例，结果显示该方案不良反应小，与支持治疗相比可延长患者OS。刘永钟等［60］对比GEM联合亚砷酸、GEM联合OXA 2种方案治疗不可切除肝癌的疗效，结果提示2组有效率及疾病控制率无明显差异，GEM联合亚砷酸组在中位肿瘤进展时间和MST上具有优势。程鲲鹏等［61］发表了丝裂霉素联合GEM 治疗肝癌的研究成果，经与OXA联合GEM组对比，丝裂霉素联合GEM组在总有效率方面明显较高，肿瘤缩小较明显，认为丝裂霉素联合GEM治疗肝癌的近期疗效显著，可改善血清学指标。

由上述GEM相关研究来看，GEMOX方案国内外研究较多，GEM联合顺铂、5-FU类药物的研究相对较少，且多分布于国内。上述研究显示毒副作用相对较轻，可给予进一步临床观察，尤其在存在周围神经病变，不宜采用OXA治疗方案的情况下，可优先选择以上方案。

3 5-FU及其衍生物

5-FU是尿嘧啶的氟化类似物，是一种抗代谢药物，其抗肿瘤活性是通过干扰DNA合成和mRNA翻译来实现的。5-FU是治疗消化系统恶性肿瘤的常用药物之一，是第一个用于肝癌化疗的药物［62］。近年来，为了更好的避免5-FU的不良反应，增加机体内对5-FU的敏感性，研究者们对5-FU的结构展开了一系列修饰工作，合成了5-FU衍生药物，常见的如CAP、替吉奥、优氟泰等，上述药物在肝癌治疗领域的应用也有各种临床报道。

3.1 CAP CAP是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物。有研究证实CAP能有效抑制人肝癌组织AFPm-RNA的表达，并降低其表达产物血清AFP浓度［63］。5-FU在诱导肝癌细胞凋亡过程中，能激活caspase-8及caspase-3，从而促进肝细胞发生凋亡［64］。CAP的代谢产物主要由肾脏排除。Schüll等［65］认为，肝转移癌肝功能减退患者使用CAP是安全的，无须调整剂量。Hwang等［66］使用CAP联合OXA治疗肝功能严重减退的肝转移癌患者，未见明显的肝功能改变，说明对于肝功能较差，但未见有肝功能恶化的患者，使用也是安全的。

2004年Patt等［67］应用单药卡培他滨治疗HCC，总有效率为25%，MST为10.1个月，且较单用TACE明显提高。2007年von等［68］给予CAP单药治疗HCC，PR为9%，TTP为2.2个月，OS 为10.1个月。虽单用CAP有效率不高（PR6.7%），但DCR达到63.4%。Lee等［69］在2009年应用CAP联合顺铂一线治疗肝癌伴远处转移，总有效率为63%，DCR为34.4%，TTP为2.0个 月，mOS为12.2个月。同年Shim等［70］回顾性分析178例不能手术的肝癌患者，结果提示应用CAP联合顺铂治疗肝癌的总有效率为19.7%，肿瘤控制率为45%，尤其对那些AFP＜400 ng/ml、小结节肿瘤及肝脏无残留的肝外转移患者疗效更好，TTP和mOS分别为2.8个月和10.5个月。此外，国内学者单用CAP与TACE术联合，治疗肝癌有效［71］。Ang 等［72］在2012年报道了CAP联合反应停治疗肝癌的临床研究。结果3例CR，且持续超过52周，其中1例取得了病理性的CR，接受了根治性切除术，3例PR，13例SD。42例患者mOS为9.9个月，mPFS 为5.1个月。其结果显示缓解率较高。综上所述，虽然CAP单药治疗肝癌的有效率不高，但有较高的肿瘤控制率，对肝、肾功能无明显损害，对晚期且体能状况较差的肝癌患者是安全的。

3.2 替吉奥胶囊（S-1） S-1是由日本Taibo制药公司最先研制的氟尿嘧啶类口服抗癌新药，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奥替拉西钾（Oxo）按照1∶0.4∶1的摩尔比组成，其中FT是5-FU衍生物，通过口服吸收转化为5-FU。CDHP选择性拮抗5-FU转化代谢酶——二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase， DPD），减慢5-FU的分解速度，有助于长时间维持血液和肿瘤组织中5-FU的有效浓度。Oxo口服吸收后主要分布在消化道组织，阻断5-FU的磷酸化，减少FT所致的胃肠道不良反应。Furuse等［73］报道了S-1治疗HCC的Ⅰ、Ⅱ期研究结果，Ⅰ期研究发现S-1在肝功能Child-Pugh A或B级的患者间无显著药代动力学差异，推荐最大剂量应不超过80 mg/（m2·d），Ⅱ期研究显示在23例HCC患者中PR为23.7%，mPFS和mOS分别为3.7个月和16.6个月。Kim等［74］应用S-1联合铂类药物（DDP或OXA）治疗HCC，结果获得5例PR，6例SD，mTTP为4.0个月，mOS为14.0个月。研究还检测了DPD的情况，发现DPD低表达患者容易获得缓解，RR为60%，而DPD高表达的RR为0（P=0.045）。刘淑红［75］研究OXA联合S-1治疗，结果提示获得2例CR，6例PR，RR为19%。12例SD，DCR为48%，其中部分患者的主要症状明显改善或消失，提示OXA联合S-1治疗晚期肝癌可能有效。综上所述，S-1单药或联合用药治疗晚期肝癌具有较好的临床疗效，能有效改善疾病的相关症状，提高患者的生存质量，而且用药方便。

3.3 优氟泰 优氟泰是由替加氟和尿嘧啶按1∶4分子比例混合而成的口服5-FU类抗肿瘤药物。UFT对HCC具有一定的治疗作用。包雯光等［76］报道一项采用GEM联合优氟泰方案治疗晚期肝癌的研究，提示GEM联合优氟泰方案治疗晚期肝癌具有一定的临床疗效，安全性较高。

4 亚砷酸注射液

三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分。2005年以前，国内临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用，可以控制病情进展，改善患者生活质量，减轻癌痛和延长生存期，同时不良反应较轻，患者的耐受性较好［77-79］。近年来，仍有学者进行研究报道［80-81］，表明三氧化二砷治疗中晚期肝癌有较好疗效。

在过去的十余年里，国内外肝癌领域各项研究仍取得很多令人鼓舞的成果，使一部分患者从中受益，体现了化疗在肝癌治疗中的价值。尤其在治疗晚期肝癌中，化疗不失为一种有效治疗的方法。此外，手术及TACE等治疗虽具有其独到的优势，在局部治疗中的意义举足轻重，但对于血行转移后引发的晚期病变仍显苍白，全身化疗则弥补了这一不足。分子靶向药物不良反应偏低，但仍有腹泻、皮疹、血压升高及血栓事件等出现，在患者已存在上述疾病时可考虑采取化疗手段。化疗费用相对低廉，适于各种经济条件的患者，对于晚期肝癌患者在肝功能、体力状况评分良好的情况下，可考虑应用全身化疗对肿瘤加以控制。上述临床研究给临床治疗提供了一些思考方向和依据，须要针对不同的人群做出不同的方案选择。随着分子细胞生物学的迅猛发展，我们可以借助其先进方法，探索特异性驱动基因，新的靶标和预测因子，尝试在分子分型指导下的个体化研究和治疗，以期使肝癌的系统治疗迈上一个新的台阶。

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（2016-05-11 收稿 2016-07-13 修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 赵雅琳）

Research progress of systemic chemotherapy for primary hepatocellular carcinoma

WANG Hui， ZHANG Tao， LI Wen-gang， DUAN Xue-zhang* Oncology Radiotherapy Center， 302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China *Corresponding author， E-mail:duanxuezhang2006@163.com

Primary hepatocellular carcinoma is a malignant tumor with high incidence in China， characterized by insidious onset，rapid progress， and more difficulties in early diagnosis. Most of the patients were diagnosed with advanced stage， but only a few cases can be operated and the survival time of the patients treated with supportive treatment is shorter than that of the patients. For the middle and advanced stage of hepatocellular carcinoma， systemic treatment is often used as a main means of palliative treatment， to prolong the survival period and improve life quality of paetients. In the past， some traditional cytotoxic drugs have been on trial， which is showed with lower effective rate and a lack of high-level evidence-based medicine evidence to support its survival benefit. In recent years， many clinical studies on the chemotherapy for primary hepatocellular carcinoma have been carried out and published， many of these results are encouraging. This paper comprehensively reviewed the research achievements on chemotherapy.

carcinoma， hepatocellular； chemoembolization， therapeutic； liver neoplasms； anti-neoplastic agents

［中国图书资料分类号］ R45；R735.7；R979.1 A

1007-8134（2016）04-0241-08

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.011

首都特色基金（Z151100004015002）

100039 北京，解放军第三〇二医院肿瘤放射治疗中心（王卉、张弢、李文刚、段学章）

段学章，E-mail: duanxuezhang2006@163.com