关于建立疫苗临床试验严重不良事件伦理审查机制的探讨

蔡慧媛，庞　玲（江苏省疾病预防控制中心，江苏　南京　210009，huiyuancai@126.com）



关于建立疫苗临床试验严重不良事件伦理审查机制的探讨

蔡慧媛，庞玲*
（江苏省疾病预防控制中心，江苏南京210009，huiyuancai@126.com）

〔摘要〕疫苗因其产品特性和受试人群的特殊性，对其临床试验的安全性要求较高，严重不良事件的发生与受试者权益紧密相关。通过对疫苗临床试验SAE报告现状进行分析与讨论，试图探索适合疫苗临床试验SAE伦理审查的机制。

〔关键词〕疫苗临床试验；严重不良事件；审查机制

疫苗作为预防用生物制品，因其产品特性和受试人群的特殊性，通常以健康人群作为受试对象，尤其是健康儿童和婴幼儿［1］。根据《疫苗临床试验技术指导原则》的要求，考虑到疫苗的类型、疾病指征和目标人群的不同，为提供可靠的安全性数据，注册前的随机对照试验较合适的样本量是5000人以上［2］。因此，相对于药物临床试验，疫苗临床试验的伦理挑战更大，要求更高。尤其是对疫苗临床试验过程中不可避免发生的各级各类不良反应与不良事件，如何进行有效、及时的伦理审查，尽量避免因疫苗接种给受试者造成伤害，并尽可能将伤害最小化、受益最大化，是伦理审查委员会面临的一项重大挑战。

1　某机构SAE报告情况

1.1SAE发生数统计

某疫苗临床试验机构2012-2013两年间，共进行了21个疫苗临床试验研究。分别为预防人乳头瘤病毒感染、手足口病、乙肝的疫苗项目各3个；预防甲肝的疫苗项目2个；预防流感、肺炎、百白破、狂犬病、Hib感染、戊肝、脑膜炎的疫苗项目各1个，主要为疫苗Ⅲ期临床试验。

在发生的555例SAE中，可能有关的事件占SAE总数的0.9%（5/555），可能无关的事件占SAE总数的29.4%（163/555），无关的事件占SAE总数的69.7% （387/555）。

表1　以儿童为受试对象的疫苗临床试验SAE报告情况

表2　以成人为受试对象的疫苗临床试验SAE报告情况

1.2报告事件情况

根据表1和表2分析，以儿童为受试对象的疫苗临床试验报告的SAE，以呼吸系统疾病、手足口病、泌尿系统疾病和消化系统疾病为主，这与儿童常见病中呼吸系统发病、肠炎发病率较高基本一致。其中发生的55例手足口病，经揭盲证实均发生在临床试验对照组。以成人为受试对象的疫苗临床试验报告的SAE，以育龄妇女相关疾病、意外伤害及消化系统疾病为主，均与疫苗接种无关。

2　分析与讨论

药物临床试验的受试者是研究药物适用的病人，只有找到合适的病人研究方可开展，研究往往在多个中心进行，一个中心的受试对象数量一般有限，完全可以采用在临床中心住院开展的模式，故一旦发生SAE即刻获知，一般不存在时效性问题。伦理审查委员会的通常做法是：对程度或概率/范围在预期范围内且不影响研究风险受益比的预期严重不良事件由主审委员快审；对程度或概率/范围发生改变的预期严重不良事件、非预期严重不良事件和影响研究风险受益比的非预期不良事件采取会议审查方式；对紧急事件（如果推迟审查，可能给公共利益带来不良影响等）、非预期严重不良事件、危及生命问题、终止研究的决定、其他重大事件等采取紧急会议审查方式［3］。与药物临床试验不同，疫苗临床试验是基于大样本量的群体试验，一项研究往往集中在某个或某几个地区的若干个乡镇进行，受试对象均为健康者，疫苗注射后的随访观察时间、观察地点分散，周期较长。因而SAE的发现、上报往往是滞后的，大多由不良事件调查员在随访时发现，发现时大多处于终结状态，且结论往往是研究者结合其他相关机构（如医院、公安部门）的诊断说明综合判定得出。所以对疫苗临床试验中SAE审查的意义更多的是保证该受试者得到合理的医疗和补偿，及时进行跟踪审查，掌握定期安全性分析报告情况，以保护其他受试者避免遭受同样的伤害。

目前国际社会公认的药品不良事件的定义为：指患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。根据国家食品药品监督管理总局《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》第十九条的规定［4］，伦理委员会有责任掌握整个临床试验过程中SAE的发生与处理情况，并对其进行跟踪审查。结合《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》第二十条的规定［4］，笔者总结现行制度要求上报的不良事件包括SAE和非预期严重不良反应。如果对每例SAE（至少报两次，首次报告和总结报告）均收到即审，如参考前述数据，伦理审查委员会一年要审555次，按照该中心伦理审查委员会现有人员配置，具有医学专业背景的委员8人，平均每人需审69.3次，大大增加了委员的工作量。从表1数据也可以看出，如前文所报告的数据，研究者与申办者判定为无关的SAE占SAE总数的69.7%，对于这部分事件，研究者与申办者有充分且合理的理由判定其与研究疫苗无关。根据表1、表2对不同受试人群SAE的汇总，均为非预期事件，且儿童组报告事件中呼吸系统疾病与消化系统疾病在普通儿童中发病率也较高，为受试儿童非特异性疾病，笔者认为此类事件基本可以判定与研究疫苗无关，初步认为未给受试者带来额外的试验伤害。

3　审查机制探索

通过上述数据和分析、讨论，笔者认为SAE审查的关键可以归纳为审查时限、审查形式和审查要点。

3.1审查时限和审查形式

对于研究者判定为与疫苗无关的非致死或致残SAE，可以每月进行一次集中快审，优先选择原方案主审委员进行审查。审查结论在下次审查会议上报告。如主审委员认为有必要提交会议审查，则转为会议审查。这样既能提高伦理委员会的工作效率，也达到了对SAE进行跟踪审查、切实保护受试者利益的目的。

对于研究者判定为与研究疫苗无关的致死或致残SAE和发生率增高的预期不良反应，伦理审查委员会办公室收到后，立即送原方案主审委员进行快审，除主审委员认为有必要提交会议审查的SAE外，其余SAE的审查结论均在下次审查会议上报告。

对于研究者判定为与研究疫苗有关或者可能有关的SAE以及非预期的严重不良反应，伦理审查委员会办公室收到后，立即送两位原主审委员进行快审，并于当月审查会议进行会审。如主审委员认为情况紧急，事件严重危害受试者安全和权益，可能影响研究的风险受益比，需要采取紧急措施，应召开紧急审查会议进行审查。

3.2审查要点

3.2.1不良事件的判断。

①根据《疫苗临床试验技术指导原则》中关于SAE的定义可知，疫苗临床试验中的SAE是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件［2］。其程度的判断可分为轻度、中度、重度、危及生命。短时间的不适（48小时以内），无需医疗的可判断为轻度；轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预判断为中度；显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院的判断为重度；极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院的判断为危及生命。

②疫苗临床试验是针对健康人群开展的，研究中不良事件的产生可能有两方面的原因：一是试验疫苗或试验程序；二是与研究本身无关的其他情况，如基础疾病的病史、合并治疗等替代原因。对因果关系的评估可结合以下三点进行综合判断：一是以往对于注射该类制剂观察到了性质相似的反应；二是关于相似类型的制剂，文献中已报告了相同事件；三是事件在时间上伴随研究疫苗的接种而出现，在研究疫苗的再次接种后再次出现。不良事件与研究是否有关常常是难以下定论的。美国OHRP指南建议将“可能”定为确定不良事件与研究是否有关的重要界限。据此，凡判断为“肯定”“很可能”“可能”的均为“与参加研究有关或可能有关”［5］。

③SAE是否为非预期事件，笔者建议可以参考OHRP 2007年发布的Guidance on Reviewing and RePorting UnanticiPated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events提出的3条标准：性质、严重程度或发生率的非预期；与参加研究有关或可能有关；让受试者或他人面临更大的风险。临床试验过程发生同时符合以上三条标准的事件即认定为非预期事件［6］。

3.2.2审查要素。

①SAE是否影响研究预期风险与受益的判断。

②受伤害的受试者的医疗保护措施是否合理；是否立即组织了现场急救，并通过“绿色通道”获得了及时合理的后续治疗。

③其他受试者的医疗保护措施是否合理。是否以均等的机会获得医疗优先权，比如参加了该临床研究，即享有通过“绿色通道”获得优先治疗的权利。

④是否需要修改方案或知情同意书。基于疫苗临床试验与药物临床试验的诸多不同特点，把药物临床试验中严重不良的伦理审查方式机械地应用于疫苗临床试验中严重不良事件的伦理审查，不仅不符合实际操作的需求，还增加了伦理审查委员会的工作量，易使SAE审查工作流于形式。伦理审查的最终目的还是为了保护受试者的安全，滞后的SAE审查只能起到警醒作用，更重要的是事前的监管和防范。随着疫苗临床试验在中国的快速发展，我国拥有完全自主知识产权的疫苗产品也即将进入市场，为防止存在重大安全隐患的疫苗产品流向市场［7］，伦理审查委员会必须加强对疫苗临床试验过程中SAE的跟踪审查和监管，只有保证试验科学、安全和有效地开展，才能确保受试者的权益得到保障，确保研究质量。

〔参考文献〕

［1］张蓉.疫苗临床试验的特点及现场检查中的关注点［J］.中国医药导刊，2013，15（10）：1739 -1740.

［2］国家食品药品监督管理总局.疫苗临床试验技术指导原则［Z］.2004.

［3］熊宁宁.药物临床试验严重不良事件的伦理审查［C］//第五届全国临床毒理学术会议2008药物警戒与临床用药安全专题研讨会资料汇编，2008.

［4］国家食品药品监督管理总局.疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）［Z］.2013.

［5］汪秀琴，熊宁宁.临床研究不良事件的伦理审查［J］.中国新药杂志，2010（15）：1299-1301.

［6］US OHRP.Guidance on reviewing and rePorting unanticiPated Problems involving risks to subjects or others and adverse events［S］.2007.

［7］高荣.关于加强我国疫苗临床试验监管的思考（下）［J］.中国新药杂志，2013，22（1）：23-29.

〔修回日期2015-11-03〕

〔编辑吉鹏程〕

The ExPloratlon of SAE Ethlcal Revlew M echanlsm ln Vacclne Cllnlcal Trlals

CAIHuiyuan，PANG Ling
（Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province，Nanjing 210009，China，E-mail：huiyuancai@126.com）

Abstract：The vaccine clinical trials require high security because of the Product features and the sPecial na_ ture of the subjects.The occurrence of SAE（Serious Adverse Event）is closely related to subjects'rights and inter_ ests.The aim of the Presentwas to exPlore the ethical review mechanism through analyzing and discussing the cur_ rent situation of SAE rePorted in vaccine clinical trials.

Key words：Vaccine Clinical Trials；SAE（Serious Adverse Event）；Review Mechanism

〔收稿日期2015-08-27〕

〔中图分类号〕R-052

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1001-8565（2016）01-0014-03