简述猪圆环病毒病及其疫苗免疫的重要性

黎先伟 译



简述猪圆环病毒病及其疫苗免疫的重要性

黎先伟 译

● 猪圆环病毒2型疫苗● 猪圆环病毒2型疫苗的使用技巧● 猪圆环病毒2型的感染及其疫苗的未来

1998年，猪圆环病毒2型（PCV2）首次被描述是猪体内新出现的一种疾病的病原，即断奶仔猪多系统衰竭综合征（PMWS）。

早在20世纪90年代早期，加拿大已零星出现猪圆环病毒2型（PCV2）的病例，之所以命名为猪圆环病毒2型（PCV2）主要是为了与已有的猪圆环病毒（PCV）相区别，因为当时认为它对猪是非致病的（后来命名为猪圆环病毒1型，PCV1）。

一些回顾性研究已发现，猪圆环病毒2型（PCV2）不是一种新的病毒，而且断奶仔猪多系统衰竭综合征（PMWS）也不是一种新的疾病。该病毒早在1962年已通过PCR方法检测到，疾病的诊断标准从1985年起在病猪中已制定完成。而且，遗传进化和协同进化推理研究表明，猪圆环病毒2型（PCV2）可能已在猪群中流行超过100年。

断奶仔猪多系统衰竭综合征（PMWS）的临床特点主要是消瘦和呼吸窘迫，但不同养猪场的临床症状的严重程度存在明显差异，这取决于猪场病原体/疾病的复杂性。重要的是，断奶仔猪多系统衰竭综合征（PMWS）被认为是一种由多因素引发的疾病，而猪圆环病毒2型（PCV2）则是造成猪群表现临床症状的必要不充分因素。有关这方面的研究已在众多文献中得以阐述，而这可能也是仅仅接种猪圆环病毒2型（PCV2）几乎不可能实现科赫假设的主要原因。作为一些多因素的疾病，如断奶仔猪多系统衰竭综合征（PMWS）则完全满足Evans的假设，评估病原体、宿主和宿主反应的程度而制定的一套准则，以建立诱因和疾病之间的关系。

除了断奶仔猪多系统衰竭综合征（PMWS）以外，猪圆环病毒2型（PCV2）已与其他病理条件相关联，共同组成为猪圆环病毒病（PCVDs）。最近针对猪圆环病毒病（PCVDs）提出的俗语主要有PCV2全身性疾病（PCV2-SD，以取代PMWS）、PCV2亚临床感染（PCV2-SI）、PCV2生殖性疾病（PCV2-RD）和猪皮炎肾病综合征（PDNS）。猪皮炎肾病综合征（PDNS）是一种免疫复合物疾病，而猪圆环病毒2型（PCV2）则是一种疑似相关的病原，不过，这种假设仍然缺乏一种科学和明确的论证。此外，PCV2呼吸道疾病和PCV2肠道疾病已被认为是与猪圆环病毒2型（PCV2）相关的实体。最新的研究数据表明，上述这些疾病可能都属于PCV2全身性疾病（PCV2-SD）范畴的一部分。

2000年后猪圆环病毒2型疫苗的出现，有效地改变了全球猪圆环病毒感染的现状。从此，这种毁灭性的疾病多了一种非常重要的防控方式；到了2015年，猪圆环病毒2型疫苗已在养猪生产中广泛使用。由此来看，猪圆环病毒病（PCVDs）似乎得到有效控制。本综述的主要目的是讨论当前我们所面临的猪圆环病毒2型的感染现状，以及对其疫苗未来发展的一些见解。

一、猪圆环病毒2型疫苗

2004年，全球第一个商用的猪圆环病毒2型疫苗在法国和德国推出，随后2006年在美国上市。而2007年，猪圆环病毒2型疫苗第一次正式在泛欧洲境内使用。首个产品是一款灭活佐剂疫苗（采用经典的疫苗制作工艺），主要用于母猪和后备母猪。当时，一些养猪生产者和兽医认为疫苗进入市场的时间太晚；该疾病从1997年开始已备受关注，尤其在2004至2005年期间，但后来并不认为如此重要。不过，与猪圆环病毒2型感染相关的问题仍在欧洲的一些养猪场内存在。事实上，一些兽医看到了新型疫苗可有效提高其猪场生产成绩的潜在机会。在2008年，大量来自北美养猪场的信息表明，仔猪免疫猪圆环病毒2型疫苗可在短期内可更有效的控制PCV2全身性疾病（PCV2-SD）。因此，在一些国家如西班牙，一些原本设计用于成年动物的疫苗后来大多用来免疫仔猪，而且使用量在不断地增加。

2009年，又有2种猪圆环病毒2型疫苗在欧洲市场推出。这2种疫苗均获得在断奶仔猪中使用的许可，而且两者均属于亚单位疫苗。从那以后，猪圆环病毒2型疫苗在各养猪生产者之中开始广泛使用，时至今日该疫苗已是全球猪群中最为常用的一种疫苗。实际上，在一些国家如美国、加拿大、德国等，几乎所有的生猪在屠宰前都已接种过猪圆环病毒2型疫苗。几年前，最初注册为用于成年猪的疫苗也被注册为可用于仔猪身上。最近，第4种猪圆环病毒疫苗已经面世，这是一种基于以含有PCV1基因的骨架嵌入PCV2衣壳基因的嵌合病毒为基础的灭活疫苗。

在临床生产条件下，现有的商业化猪圆环病毒2型疫苗都能够有效地降低保育猪和/或生长育肥猪的死亡率。而且更重要的是，猪群使用该疫苗后可明显改善平均日增重（接种疫苗后平均日增重可增加10至40克）、提高饲料转化率和猪群的均匀性，以及减少共感染的比例和抗生素的使用量，这些都是猪群接种猪圆环病毒2型疫苗后最为重要的优势。此外，相关研究表明，母猪接种猪圆环病毒2型疫苗之后，可有效预防流产的发生、提高繁殖性能以及减少经产母猪和初产母猪断奶至再发情的时间间隔。因此，至今上市的所有商品化猪圆环病毒2型疫苗对于那些饱受猪圆环病毒病困扰的养猪场都能起到积极的效果。

当前重要的一个问题是，猪圆环病毒2型疫苗提高猪场生产性能且免受PCV2全身性感染的可行性。到目前为止，不同的临床数据表明，这种疫苗可有效改善PCV2亚临床感染情况下猪群的生产性能参数（如平均日增重、断奶仔猪成活率、体况和胴体重量）。根据这些数据可以推测，从成本效益方面来看，接种猪圆环病毒2型疫苗可抵消猪群亚临床感染的影响，而且，在任何发生PCV2病毒感染的情况下接种疫苗都是合理的。此外，如果PCV2病毒是一种普遍存在的病毒的话，那么这意味着它几乎在全世界的养猪场内都存在。因此，给所有的猪群系统地接种猪圆环病毒2型疫苗将显得十分有意义。实用性方面将间接表明，这些结论是一些国家广泛使用疫苗后所得出的。另外，必须强调的是，猪圆环病毒2型疫苗对亚临床感染的效果有待进一步的研究和对比。

二、猪圆环病毒2型疫苗的使用技巧

疫苗的产品特性概要（SPCs）规定了适应症、禁忌症不良反应、目标动物、接种剂量以及接种途径和管理办法。因此，每个特定的产品都已经给定如何、什么时候和对哪些动物接种猪圆环病毒2型疫苗是最有效的。

为了制定适用于特定养猪场的合理的疫苗接种计划，必须首先考虑如下几个方面。第一步需要考虑的是疫苗接种仔猪和/或种猪的方便性。这应该也要包括对特定产品应用的选择，这主要是因为大多数疫苗产品允许用于生猪，但仅有某些特定的产品允许用于种猪。接下来的步骤取决于第一步，以及包括疫苗接种的时间。特别是接种仔猪时后者（疫苗接种时间）显得尤为重要，这是因为母源抗体的存在可能会影响疫苗免疫的效果。

如果首要考虑的是接种母猪的话，那么疫苗免疫计划可能主要是为了预防后代仔猪的猪圆环病毒病（PCVDs），或保护母猪免受PCV2生殖性疾病的困扰。对于第一种情况，应该在母猪妊娠后期接种疫苗，因为这是生产用于母猪的猪圆环病毒2型疫苗的厂家所推荐的。而如果接种疫苗的目的是预防PCV2生殖性疾病的话，那么应该在母猪配种前、哺乳期间、第1胎母猪或经产母猪断奶时，或后备母猪驯化期间接种疫苗。基于疫苗的适应症，这后者的适用性应考虑的是标示外使用，因为这些产品许可的是控制生长育肥猪的猪圆环病毒病（PCVDs）。在一些情况下，在反复流行猪圆环病毒病的养猪场内对妊娠后期的母猪接种疫苗也可对PCV2生殖性疾病起到保护作用。

另外，可以选择给仔猪接种疫苗以控制猪场内的猪圆环病毒病（PCVDs）。目前已知的是，在受感染的猪场内，给仔猪接种疫苗要比给母猪接种疫苗更快的控制PCV2全身性疾病。主要的原因是，接种疫苗能够有效地诱导猪体内的保护性免疫应答，因此，在第一次接种疫苗的动物具有积极的作用。并未发表的临床数据表明，母猪接种疫苗有助于控制生长育肥猪的临床疾病，但是需要在母猪群中连续使用半年至一年的疫苗才能达到在一批仔猪中接种疫苗的效果。

最后，第三种选择是同时给母猪和仔猪接种疫苗。这种疫苗接种计划在生产性能和病毒学方面的优势已有所报道。在这种情况下评估母源免疫力（MDI）对仔猪接种猪圆环病毒2型疫苗后干扰作用，因为初乳可为仔猪提供大量的PCV2抗体。而在这种情况下，有趣的是分析一旦猪圆环病毒病得到控制的情况下，母猪或仔猪停用一秒的好处。不过，这种措施及其结果尚未在文献中有所提及。

母源免疫力（测量母源抗体，MDA）的影响是非常重要的，并可预防猪圆环病毒2型的感染，影响疫苗接种后的体液免疫应答。相关研究已证实，接种疫苗时的抗体水平和疫苗接种4周后的抗体效价之间呈明显的负相关。换句话说，接种疫苗时的抗体滴度越高，4周后血清转化的程度越低。此外，一项研究比较了母猪和仔猪接种2次疫苗（分别在第3周和第7周接种疫苗）的效果。结果观察到，仅是对3周龄仔猪接种疫苗时，其产生了明显的母源抗体干扰。基于这些研究结果，最佳的疫苗接种计划，必须平衡在仔猪断奶时高抗体水平的情况下适当延迟疫苗接种时间以及在临床条件下病毒感染前需要诱导免疫力的优势。因此，人们便提出了“疫苗窗口期”，定义为仔猪应接种疫苗的抗体滴度范围以最大程度的减少母源抗体的干扰，与此同时在PCV2病毒感染前确保免疫保护力的发展。

这后一点应该确定的是仔猪接种猪圆环病毒2型疫苗的日龄。大多数产品标签推荐的是接种日龄是2 至3周，而有一种疫苗允许用于更小日龄的仔猪，不过需要双倍剂量。事实上，考虑到母源抗体（MDA）会干扰疫苗的血清转化，重要的是确定这是否与疫苗效果干扰相平行。较早的研究表明，母源抗体（MDA）不会干扰疫苗的效果，不受疫苗接种时抗体滴度的影响。不过，如果这种干扰确实存在的话，在实践的基础下同一批的大部分猪克服了母源抗体（MDA）。在最坏的情况下，这种假定的干扰作用将会出现在抗体滴度较高或很高的那部分猪群中。而且不同批次的猪群这部分的比例会有很大的差异。最近的研究证实，在高母源抗体（MDA）存在的情况下接种猪圆环病毒2型疫苗是有效的，而这是针对3周龄的仔猪而不是1周龄的仔猪。本文表明，接种猪圆环病毒2型疫苗的效果不受母源抗体（MDA）水平的影响，因为1周龄和3周龄的仔猪在接种疫苗时的母源抗体（MDA）滴度是相当的。总之，在分析这特定研究的数据时，在一个试验猪场内给3周龄的仔猪接种疫苗，其抗体滴度较低的那批仔猪表现更佳。因此，这些结果的另一种解释将认为，疫苗效果的干扰可能受高的、或非常高滴度的母源抗体（MDA）的影响。

总的来说，全球大多数的养猪场应在仔猪断奶左右接种猪圆环病毒2型疫苗，除非在接种疫苗时仔猪的抗体滴度非常高。相关经验也告诉我们，在母猪和仔猪同时接种疫苗的情况下，仔猪接种疫苗的时间可以适当推迟，以避免母源抗体（MDA）的干扰。

三、猪圆环病毒2型的感染及其疫苗的未来

目前，猪圆环病毒2型疫苗是全球养猪业内最畅销的产品。在一些国家几乎所有的猪群都接种猪圆环病毒2型疫苗，而且这种趋势在其他国家也正在增长。这样的趋势很好理解，因为疫苗可在猪场存在PCV2亚临床感染的情况显著改善提高生产性能参数（平均日增重、断奶仔猪的比例、体况和胴体重量）。因此，由于猪圆环病毒2型无处不在，可能会促使一些圆环疫苗接种率仍较低的国家进一步加强疫苗的接种。最后，这种疫苗的血清转化的回报在所有可用的生物产品中是最高的。

早期对PCV2全身性感染的研究已表明，在感染PCV2病毒的猪群中，混合感染的比例提高，这可能主要是由于病毒的免疫抑制特性所造成的。混合感染不仅是病毒，而且还包括细菌和一定比例的寄生虫。因此不足为奇的是，在丹麦，受PCV2全身性疾病影响的保育猪和育肥猪，要比未受圆环病毒影响的猪群的抗菌药物的使用量分别高出37%和19%。此外，研究发现，猪圆环病毒2型疫苗不仅对猪的生产性能具有直接的积极作用，而且有助于减少抗菌药物的使用。考虑到全球范围内对抗菌药物的使用规定越来越严格，这种优势显得特别重要。

虽然圆环疫苗最初的趋势主要是接种仔猪，但随着时间的推移，圆环疫苗接种母猪和后备母猪的数量在逐渐增加。考虑到仔猪和母猪相结合的免疫方式可使动物达到最佳的免疫状态，因此未来这种“持续保护的方式”可能将会普及。初步评估指出，除了可让猪群获得最佳的平均日增重以外，母猪和仔猪均接种疫苗的成本效益是最好的。

持续监测新变异的PCV2对于一种DNA病毒来说是至关重要的，因为这种病毒的变异速率类似于一些RNA病毒。从目前来看，现有的以猪圆环病毒2a型（PCV2a）毒株为基础的疫苗能够对付全球目前流行的毒株（PCV2a和PCV2b），包括PCV2d（原名为mPCV2b），这主要是因为不同的基因型具有一定的交叉保护作用。不过，一些现有的数据表明，基于PCV2b毒株的疫苗可更有效地解决目前流行毒株所造成的问题。因此，疫苗厂商应更多的考虑生产PCV2b毒株的疫苗产品（一些国家如中国已有成熟的产品），或开发两个或以上基因型的多价疫苗。

不通过疫苗接种而从一群或一批猪中清除PCV2病毒是可行的。另一方面，由于在试验条件下通过疫苗接种和加倍剂量免疫的方式可有效的防控病毒血症，因此可以推断，给仔猪和母猪连续、高强度的免疫疫苗可实现控制和清除猪场内PCV2病毒阳性的问题。近期，这种假设经过一年大规模的疫苗接种的检验，猪场内用传统的PCR方式检测不到PCV2病毒，而且仔猪直至出栏都是血清阴性。

然而，另一种假设是如果这种免疫程序不连续执行的话，在4个月后会再次检测到病毒。我们研究发现一些猪场停止接种疫苗后重新感染PCV2病毒，换句话说PCV2病毒可能从未在场内得到清除。虽然这只是一个点上的研究，但评估这种控制措施的应用是否能扩大到一个地方、地区或国家内的不同时间，从而彻底根除PCV2的感染。

有关PCV2生殖性疾病的研究仍处于初级阶段。虽然通过胚胎分析来诊断生殖性疾病具有统一的标准，但是研究PCV2病毒对生长性能的参数以及有关母猪和胎儿亚临床感染的实际影响仍存在一定的差距。猪圆环病毒2型疫苗可预防PCV2病毒引发的繁殖障碍，但其对母猪一般生殖性能的影响程度仍不清楚。

有关猪皮炎肾病综合征（PDNS）的最新研究与预期有所不同。这种疾病的偶发性和完全缺乏一个实验模型使得难以获得有关其发病机理的研究进展。目前尚未科学的证明，PCV2抗原介入这种免疫复合物疾病，但临床数据表明，遭受PDNS的猪场通常并发PCV2全身性疾病，而当接种疫苗后PDNS的症状几乎消失。这种效果的机理是由于PCV2病毒得到控制还是猪场的整体健康状况得到改善还尚不清楚。

“PCV2疫苗免疫失败”也是目前和未来重点关注的一个问题。这常见于猪场接种PCV2疫苗后得不到预期的效果，或已接种疫苗的仔猪仍诊断出PCV2病毒。然而，对这些潜在的免疫失败更深入的研究表明，在大多数情况下，根本的原因是缺乏疫苗接种的管理，而不是疫苗的具体使用问题。在这些情况下，最常见的原因是：（1）过早接种疫苗（MDI的水平过高），从而影响疫苗的摄入；（2）过晚接种疫苗，接种自然感染的时间，没有足够的时间引发相应的保护性反应；（3）给病猪或潜在感染的猪接种疫苗；（4）缺乏确实的免疫接种效果。虽然推测PCV2d病毒可能会逃逸商品化PCV2a疫苗保护作用，但是实验研究已证实不会出现这种情况。

四、结论

总而言之，在过去8年的时间已连续证实，猪圆环病毒2型疫苗对全球猪群的健康提供很大的帮助，而且这也是过去30年里兽医和养猪生产者普遍认可对养猪生产具有积极作用的一种疫苗。因此，接种猪圆环2型疫苗被认为是控制与这种病毒相关的临床和亚临床感染的基础。此外，控制和预防PCV2全身性疾病的风险因素仍是对疫苗的正确性能的保障，猪场和养户都不应该忘记它们。

重要的是，评估猪场的管理处于正常的状态（包括PCV2疫苗的接种），养猪户、兽医和科研人员必须持续掌握实际生产的情况，运用最佳的管理措施，并在接种过疫苗养猪场出现类似于猪圆环病毒病的情况下做出正确的诊断。