临床药师参与放化疗术后继发真菌感染的实践体会

盛雪鹤，史天陆

(1.皖南医学院第二附属医院药剂科，安徽 芜湖　241000；2.安徽省立医院药剂科，安徽 合肥　230001)



临床药师参与放化疗术后继发真菌感染的实践体会

盛雪鹤1，史天陆2

(1.皖南医学院第二附属医院药剂科，安徽 芜湖241000；2.安徽省立医院药剂科，安徽 合肥230001)

摘要：目的探索临床药师在抗真菌药物治疗中的作用，保障患者合理用药。方法对1例左肺鳞癌放化疗术后继发肺部真菌感染的病例进行分析，通过临床药师参与抗感染药物治疗方案的制定，分析评价治疗方案，提出药学建议，发挥药学服务，评价临床药师在临床抗感染治疗中的作用。结果临床药师建议被采纳，患者病情及不良反应得到好转。结论临床药师参与临床药物治疗的制定和药学监护，能有效提高临床用药的合理性。

关键词：伏立康唑；基因多态性；真菌感染；视物障碍；肝功能损害

肺真菌病是由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变。其发病的高危因素多，诊断也较困难，如何选择正确的抗真菌药物至关重要[1]。随着抗真菌药物临床应用增多，其不良反应亦日益多见[2-3]。临床药师在关注药物治疗效果外，还应充分了解药品可能出现的不良反应，正确判断疾病治疗过程中出现的变化，及时为临床调整药物治疗方案提供相关建议。本文以1例左肺鳞癌(T4N2M0)放化疗术后继发肺部真菌感染的病例为例，就如何发挥临床药师在抗真菌药物治疗中的作用做如下分析。

1病例资料

患者，男性，70岁，系“反复咳嗽1年，加重3个月余”入院，患者2014年4月因咳嗽于医院就诊行支气管镜见左主支气管新生物，病理确诊为鳞癌，临床分期为T4N2M0，先后行“吉西他滨1.6D1、D8+洛铂50 mg D1”方案化疗4次、放疗1次，经治疗患者临床症状改善。患者3个月前受凉后出现咳嗽，痰量较少，为白色泡沫样痰，无痰中带血，无发热、寒战，予以抗感染对症支持治疗未见明显好转。4月15日支气管镜活检物病理：镜检1枚坏死组织周围见真菌菌丝及孢子，考虑合并或继发真菌感染可能，门诊予以伊曲康唑抗真菌治疗后咳嗽未见明显好转，为求进一步诊治住院治疗。

入院时查体：T：36.5℃，P：78次/分，R：19次/分，BP：130/80 mmHg。神清，呼吸平稳，球结膜无水肿，口唇无紫绀，左肺呼吸音减低，可闻及吸气相干啰音，右肺呼吸音正常。WELLS评分2分，其他无异常。入院诊断：左肺支气管肺鳞癌(T4N2M0)，放化疗术后肺部真菌感染。

2主要治疗经过

入院后根据病史及入院前辅助检查，考虑肺部真菌感染，予注射用伏立康唑(负荷量：0.3 g，维持量：0.2 g)iv.gtt Q12h抗真菌治疗。入院第2天查血常规+网织红WBC 5.91×109·L-1，NEUT 72.8%。生化ALT 8 IU·L-1，AST 13 IU·L-1，ALP 57 IU·L-1，GGT 15 IU·L-1， BUN 4.70 mmol·L-1，CREA 63 μmol·L-1。C-反应蛋白(CRP)13.40 mg·L-1。2015年4月21日血沉ESR 23.0 mm·h-1。1，3-β-葡聚糖检测(比色法) <10.00 ng·L-1。降钙素原检测 PCT <0.10 ug·L-1。入院第3天，患者出现双眼视物色觉异常(白色病房墙面视为黄色)，无复视、视物模糊，考虑抗真菌药物伏立康唑引起，于第2天请眼科、药剂科会诊协助诊治。考虑伏立康唑的代谢与CYP2C19相关，故药师建议对患者进行CYP2C19基因型检测，随后检测结果：CYP2C19基因型为*1/*2，酶活性中等，对药物代谢速度中等，建议将伏立康唑减量至0.1 g Q12h，临床采纳临床药师意见。

入院第9天，复查血常规+网织红WBC 5.39×109·L-1，NEUT% 74.2%。肝肾功能ALT 61 IU·L-1，AST 58 IU·L-1，ALP 110 IU·L-1，GGT 245 IU·L-1，患者肝功能指标轻度升高，加用甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg po Tid保肝治疗。2015-05-02复查血常规+网织红WBC 4.87×109·L-1，NEUT% 67.4%。肝功能ALT 24 IU·L-1，AST 20 IU·L-1，ALP 89 IU·L-1，GGT 148 IU·L-1，TBIL 6.7 μmol·L-1，DBIL 2.6 μmol·L-1，IBIL 4.1 μmol·L-1。入院第12天，诉咳嗽、视觉障碍均较前好转。入院第18天，血常规：WBC 7.79×109·L-1，NEUT 84.2%。上午行电子支气管镜，夜间出现发热，19时体温:39.3℃，脉搏:88次/分，呼吸:22次/分。但无明显脓痰、腹泻、皮疹等不适，予解热对症处理。入院第19天患者体温仍有38℃，建议住院观察，患者要求出院，劝说无效准予带药出院。

3分析

3.1抗真菌治疗方案分析

3.1.1初始治疗方案 患者系“反复咳嗽1年，加重3个月余”入院，2014年4月因咳嗽于我院就诊，病理确诊为鳞癌，行化疗4次、放疗1次。患者3个月前受凉后出现咳嗽，痰量较少，为白色泡沫样痰，予以抗感染对症支持治疗未见明显好转，4月15日支气管镜检查：镜检1枚坏死组织周围见真菌菌丝及孢子，考虑合并或继发真菌感染可能。伊曲康唑抗真菌治疗后咳嗽未见明显好转。根据《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[4]，患者具备：(1)微生物检查：支气管镜活检物病理显示坏死组织周围见真菌菌丝及孢子，但无培养。(2)次要临床肺部体征：咳嗽，白色泡沫样痰、肺部啰音。(3)免疫功能低下：有放化疗史。根据发生肺部真菌感染时宿主的免疫状态，为继发性肺真菌感染，其病原菌主要是念珠菌、曲霉、隐球菌及接合菌和肺孢子菌等[1]。

注射用伏立康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药，主要用于疗侵袭性曲霉病、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染及免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染的患者的治疗，是治疗肺曲霉菌病的首选药物，其用法用量为，静脉滴注负荷剂量每12 h给药1次，每次6 mg·kg-1，维持剂量每日给药2次，每次4 mg·kg-1。患者门诊口服伊曲康唑效果不佳，入院采用静脉滴注用药途径合理。另患者体重50 kg，病例中给予负荷量300 mg Q12h，维持量200 mg Q12h，使用合理。

3.1.2治疗方案的调整患者使用注射用伏立康唑第3天，出现双眼视物色觉异常(白色病房墙面视为黄色)，无复视、视物模糊，考虑伏立康唑引起。临床药师认为，患者既往无肝病史，入院时查肝功能正常，亦未暴露于细胞色素P450抑制剂中，因此建议行药物代谢酶基因检测。伏立康唑主要在肝脏通过CYP2C19进行代谢，CYP2C19酶活性存在显著的个体差异和种族差异，表现为遗传多态性。目前已发现，在CYP2C19的25个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变。这些基因突变，导致酶变异及活性改变，从而使伏立康唑在体内的代谢及血药浓度产生个体差异[5]。携带CYP2C19基因快代谢型的患者，若使用经由CYP2C19代谢的药物，则血药浓度低，常规剂量可能疗效不佳；慢代谢者常规剂量可能出现毒副反应。

患者基因检测结果为CYP2C19基因型为*1/*2，酶活性中等，对药物代谢速度中等。中代谢型血药浓度比快代谢型高1～3倍，抗菌疗效好，但出现不良反应的风险较高。伏立康唑药品说明书指出，大约30%的患者曾出现视觉障碍。而相关文献亦指出，伏立康唑引起的视觉障碍发生率约30%[6]。结合患者目前出现的视觉障碍，临床药师建议将伏立康唑减量至0.1 g Q12h，从而达到个体化治疗，减少药物不良反应的发生。患者调整抗真菌治疗方案6 d后，咳嗽咳痰症状好转，视物障碍基本消失。

3.2伏立康唑所致视物障碍及肝功能损害的分析与处理

3.2.1伏立康唑常见不良反应及其与药物代谢酶基因型相关性分析伏立康唑作为一种三唑类的抗真菌药，具有抗菌谱广、生物利用度高且可通过血脑屏障等特点，该药治疗时耐受性良好，最常见的不良反应包括神经功能障碍、视觉障碍、肝功能异常、肾功能障碍等[7-8]。伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢，其药代动力学参数个体间差异较大，代谢具有饱和性，表现为非线性药代动力学过程[9-10]。而CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学参数的影响十分显著。杂合子快代谢者与慢代谢者与野生型纯合子快代谢患者相比，代谢伏立康唑的酶能力减弱，导致清除率下降，半衰期和达峰时间延长，平均驻留时间延长，药—时曲线下面积增大，出现视觉异常、肝功能异常等伏立康唑的不良反应的几率也变大[5]。

3.2.2患者出现视觉障碍的原因分析与处理视觉障碍为伏立康唑的特殊不良反应，发生率与不同人群的代谢功能差异有关，静脉给药更易引起。视觉障碍多发生在用药第1周，其发生的机制尚不明确，但具有可逆性，并未破坏视网膜和视觉皮层，即使不采取治疗措施或减少剂量，多数患者视觉障碍症状在1～3 d内均可自行恢复正常，少数患者停药后症状消失[11]。患者用药第3天即出现视物障碍(白色病房墙面视为黄色)，用药第6天未见好转，根据患者的基因检测结果，给予减量处理，将伏立康唑由0.2 g Q12h减量至0.1 g Q12h，后症状逐渐缓解，至入院第13天时，已基本痊愈。

3.2.3患者出现肝功能损伤的原因分析与处理伏立康唑生物利用度很高，80%由肝脏代谢，主要经由P450细胞色素同工酶清除，仅有1%以原形从尿中排泄，这可能是导致肝功能损伤的主要原因。患者入院第9天时，患者肝功能指标轻度升高，考虑伏立康唑引起的肝功能异常可能，予甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg po tid，4 d后复查肝功能指标下降。文献报道[12-13]，伏立康唑有效治疗浓度范围为1.0～5.5 mg·L-1，其 Cmax及 AUC 与肝功能指标上升密切相关。当血药浓度大于5.5 mg·L-1时，肝功能损伤的发生率明显增加。因此临床药师建议可行伏立康唑的血药浓度监测，保证治疗效果并避免肝损害等严重毒副作用发生。

4讨论

真菌感染的病死率较高，而侵袭性(或播散性)肺真菌病病情最严重，病死率最高，伏立康唑在国内外真菌感染治疗中具有极其重要的地位，视物障碍及肝功能损害等不良反应也较常见，临床上应予以足够的重视，否则会加重患者的负担，导致严重的不良反应。

临床药师在参与临床药物治疗当中，应熟练的掌握相关疾病的诊疗规范指南，及时更新药物专业知识，将药学理论知识运用于药物治疗中，优化患者药物治疗方案现和尽量减少相关药物不良反应的发生，并在出现药物不良反应后第一时间做出正确的处理。同时，加强与临床医务人员和患者的沟通，以患者为中心，将先进的药物代谢酶基因检测等技术推广至临床，发现并解决临床用药相关问题，不断提高合理用药水平。

参考文献：

[1]朱光发.侵袭性肺真菌病诊治指南解析[J].心肺血管病杂志,2012,31(2):137-140.

[2]梁培,张海霞.59 例抗真菌药物不良反应分析[J].实用药物与临床,2014,17(2)：214-216.

[3]晁娟.吡咯类抗真菌药发生的不良反应情况分析[J].中国医药导刊,2014,16(8)：1257-1258.

[4]中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(11):821-834.

[5]王璨珏,唐惠林,段京莉.CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学影响的系统评价[J].中国临床药理学杂志,2011,27(8):607-610.

[6]蔡然,张杰根,刘晓蒙.伏立康唑的严重不良反应及防治措施[J].临床药物治疗杂志，2013,11(3):43-47.

[7]邹箴蕾.31例伏立康唑不良反应/事件文献分析[J].中国药物警戒,2013,10(10)：623-626.

[8] 朱萍,蒋正立.伏立康唑的不良反应综述[J].中国药业,2011,20(23):95-96.

[9] 陈琬琳,刘有平,王鑫,等.伏立康唑在中国健康人体的药代动力学研究[J].中国临床药理学杂志,2013,29(6):433-436.

[10] 曲恒燕,李媛媛,高洪志,等.伏立康唑人体药代动力学的特征与差异研究[J].中国药物应用与检测,2012,9(4):187-190.

[11] 王冬,曹江,江学维,等.伏立康唑致视觉障碍的文献计量学研究[J].药物不良反应杂志,2013,15(6):325-328.

[12] 蔡小军,宋惠珠,赵敏.伏立康唑致严重肝损害 1 例[J].中国临床药理学杂志,2013,29(10):795-796.

[13] 何高丽,张菁.伏立康唑治疗药物浓度监测的探讨[J].中国感染与化疗杂志,2014,14(1):77-81.

(收稿日期：2015-10-21，修回日期：2015-12-16)

通信作者：史天陆，男，副主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药学、药物利用评价， E-mail：tianlu828@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.058