依据应答指导策略治疗慢性丙型肝炎复发后再治疗的3例病例分析

杨娟,叶英,李家斌

(安徽医科大学第一附属医院感染科，安徽 合肥 230022)



依据应答指导策略治疗慢性丙型肝炎复发后再治疗的3例病例分析

杨娟,叶英,李家斌

(安徽医科大学第一附属医院感染科，安徽 合肥 230022)

目的 分析慢性丙型肝炎复发的相关因素及罗氏试剂在慢性丙型肝炎初治与复发后再治疗中的指导意义。方法 回顾性分析安徽医科大学第一附属医院感染科收治的3例依据应答指导治疗(RGT)策略治疗复发后再治疗患者的临床资料。结果 3例患者初次治疗均复发而再治疗无1例复发。结论 依据RGT策略治疗慢性丙型肝炎过程中，在0、4、12、24周时运用高灵敏方法检测丙肝病毒-RNA定量(HCV-RNA)，对疗效的判定以及防止治疗后复发可起到关键作用。

依据应答指导治疗策略；罗氏Cobas检测；慢性丙型肝炎

慢性丙型病毒性肝炎目前已成为全球性的公共卫生问题。丙型肝炎病毒感染的慢性化率高达50%～85%[1]，治愈率可达50%～70%[2]，但慢性丙型肝炎治疗后的复发率也高达20%～30%[3]。近年来依据应答指导治疗(RGT)策略治疗慢性丙型肝炎的复发率显著下降，但仍有复发的报告。现对安徽医科大学第一附属医院感染科门诊及住院收治的3例依据RGT策略治疗复发后再治疗患者进行分析。

1 临床资料

病例1：患者卢某，男，64岁，曾于1980年因外伤输血，于2010年9月因“纳差乏力1年”就诊于安徽医科大学第一附属医院感染科。辅助检查示丙氨酸氨基转移酶(ALT)73 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)57 U·L-1，丙肝病毒抗体(Anti-HCV)(+)，丙型肝炎病毒(HCV)RNA：7.80×107copies·mL-1，HCV基因分型：1型，诊断“慢性丙型肝炎”，予聚乙二醇干扰素 α-2a (PEG-IFNα-2a)180 μg 皮下注射 1周1次+利巴韦林(RBV) 0.4 g 口服1 d 3次，治疗4、12、24、48周时检查HCV-RNA均<500 copies·mL-1，依据RGT策略，疗程满48周于2011年8月停药。2011年12月(停药12周时)复查肝功能：ALT 88 U·L-1，AST 45 U·L-1，HCV-RNA：5.30×107copies·mL-1，诊断“慢性丙型肝炎复发”，再次予PEG-IFNα-2a 180 μg皮下注射1周1次+RBV 0.4 g 口服1 d 3次，治疗4周(2011年12月)HCV-RNA<500 copies·mL-1，12周(2012年2月)时采用我院引进的罗氏Combas检测，HCV-RNA 86 IU· mL-1，治疗24周时罗氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，依据RGT策略，建议疗程延长至72周，于2013年4月停药。停药后12周(2013年7月)、停药后24周(2014年1月)、停药后48周(2014年7月)、停药后96周(2015年7月)复查罗氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，肝功能正常。

病例2：患者张某，男，54岁，因“反复肝功能异常1年余，体检发现Anti-HCV(+)6 d”于2011年3月入院，其妻为慢丙肝患者。查肝功能：ALT 69 U·L-1，AST 44 U·L-1，GGT 150U·L-1，HCV-RNA (科华)3.90×107copies·mL-1，HCV基因分型：1型。诊断“慢性丙型肝炎”，予PEG-IFNα-2b 80 μg 皮下注射1周1次+RBV 0.4 g 口服 1 d 3次，治疗4、12、24周时HCV-RNA均<500 copies·mL-1，依据RGT策略，于2012年2月疗程满48周停药。2012年4月(停药8周时)感觉纳差、乏力，复查肝功能：ALT 164 U· L-1，AST 70 U·L-1，GGT 82 U·L-1，HCV-RNA 5.39×107copies·mL-1，诊断“慢性丙型肝炎复发”，2012年5月再次予PEG-IFNα-2b 80 μg 皮下注射 1周1次+RBV 0.4 g 口服 1 d 3次，于2012年6月(再次治疗4周时)罗氏HCV-RNA： 210.4 IU·mL-1，2012年8月(治疗12周时)罗氏HCV-RNA：146 IU·mL-1，24周时罗氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，依据RGT策略，疗程应为72周，于2013年11月停药。停药后12周(2014年2月)、停药后24周(2014年5月)、停药后48周(2014年11月)、停药后96周(2015年11月)罗氏HCV-RNA均<15 IU·mL-1。

病例3：患者叶某，男性，36岁，有输血史，2012年5月因“体检肝功能异常1月余”就诊，ALT 124U·L-1，AST 97U·L-1，Anti-HCV(+)，HCV-RNA (科华)1.18×107copies·mL-1，HCV基因分型：1型，给予IFNα-1b 500 IU肌肉注射隔d 1次+RBV 0.3 g口服1 d 3次。患者因经济原因拒绝行罗氏RNA检测，4周：HCV-RNA 3.48×103copies·mL-1，12周：HCV-RNA<500 copies·mL-1，依据RGT策略疗程48周后停药。停药12周时(2013年8月)复查:ALT 255 U·L-1，AST 146 U·L-1，HCV-RNA 3.91×107copies·mL-1，考虑该患者为治疗后复发，再次给予IFNα-1b 500 IU 肌肉注射隔天1次+RBV 0.3 g 口服 1 d 3次，治疗4周时罗氏HCV-RNA 499.7 IU·mL-1，肝功能正常，治疗12周时罗氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，建议总疗程按HCV-RNA转阴后，再加44周的这种RGT治疗策略，总疗程为56周。24、56周时罗氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，满56周停药。患者停药12、24、48周后复查罗氏HCV-RNA均<15 IU·mL-1。

2 讨论

50%～70%的慢丙肝患者在依据RGT策略指导的抗病毒方案治疗后可出现持续的病毒学应答(SVR)，即临床症状全部消失、肝功能持续正常、HCV-RNA长期阴转，但仍有20%～30%[3]患者可出现复发。

本研究的3例患者初次治疗均根据《中国丙肝防治指南》2004版的指导意见[1]，依据RGT策略进行正规抗病毒治疗，即对于基因1型患者，若在治疗的4、12周检测HCV-RNA阴性，疗程为48周；若在治疗24周HCV-RNA阴转，疗程为72周。复发后再治疗则根据2011年欧洲肝病研究学会年会[4]的要求，在治疗的4、12、24周均采用高精度罗氏Cobas检测方法检测HCV-RNA，结合RGT策略进行复发后的再治疗，3例患者均获得了SVR，停药后随访时间均已达1年以上。RGT策略的理论基础是“风琴效应”：基因1型患者治疗4周获得RVR(快速病毒学应答)、治疗12周获得cEVR(部分早期病毒学应答)时疗程48周，24周时才获得HCV-RNA阴转的疗程需延长至72周。南月敏等[5]根据“风琴效应”的理论提出另一种更个体化的治疗方案，即HCV-RNA低于检测下限后继续治疗44周。第3例患者应用这种个体化方案，将疗程延长至56周，停药1年后罗氏HCV-RNA<15 IU·mL-1。从该3例患者分析，复发原因可能在于国产试剂与罗氏试剂的检测敏感度差异。因此，《中国丙肝防治指南》2015年版[6]强烈建议在0、4、12、24周时进行高灵敏度方法检测HCV-RNA，并要求最低检测下限应<15 IU·mL-1。

3例患者初次治疗均复发，而复发后再治疗无1例复发，分析原因可能为：有研究[7-8]认为基因1型、初始治疗时HCV-RNA>2.0×106copies·mL-1的慢丙肝患者治疗后复发率较高，但上述3例患者初次治疗与再治疗时均为基因1型，且病毒载量相当，可排除基因型以及高病毒载量对前后疗效差异的影响。考虑前后治疗时HCV-RNA的检测试剂差异可能为导致该3例患者初次治疗与复发后再治疗疗效差异的根本原因，国产HCV-RNA阴性，但实际上罗氏HCV-RNA仍为阳性，所以国产试剂检测易将pEVR(部分早期病毒学应答)误判为cEVR，导致疗程缩短，增加复发率。学者们[9-10]通过对罗氏试剂与国产试剂的比较，指出国产试剂可使HCV-RNA的检测假阴性率增加，不能准确判断RVR及cEVR，也会影响对患者SVR的预测以及疗效的判定，相反，罗氏试剂的灵敏度高，对结果的判定准确性高。

综上所述，慢性丙型病毒性肝炎患者在干扰素联合利巴韦林治疗过程中，需根据RGT策略指导，在治疗的4、12、24周时运用高灵敏度方法检测HCV-RNA，对防止治疗后复发可起到关键性作用。

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫学分会.丙型肝炎防治指南[J].中华内科杂志，2004,43(7):551-555.

[2] 窦晓光，丁洋.慢性丙肝抗病毒治疗的新策略和新方法[J].中国实用内科杂志,2010,30(3):217-219.

[3] 刘芳，刘剑，刘燕玲，等.复发型丙型肝炎的分析与探讨[J].疑难病杂志,2010,9(12):929-930.

[4] EASL Clinical Practice Guideline.Management of hepatitis C virus infection [J].J Hepaology,2014,60(2):392-420.

[5] 南月敏，郑欢伟，孙殿兴，等.慢性丙型肝炎个体化治疗方案的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2013,21(1):23-26.

[6] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J/CD].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2015,9(5)：590-607.

[7] 李权润，张长江，熊榆林，等.干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎长期随访中的复发及其影响因素[J].中华肝脏病杂志，2012,20(5):352-356.

[8] 张大志.慢性丙型肝炎治疗后复发的相关因素分析及处理对策[J].中华肝脏病学杂志，2013,21(6):415-416.

[9] 谷金莲，于洋，梁争论.3种国产丙型肝炎病毒核酸定量与罗氏试剂检测性能的初步评价[J].中华病毒学杂志，2013，3(6)：445-449.

[10] 王剑，金茜，饶慧瑛，等.国产试剂与Roche COBAS TaqMan试剂对慢性丙型肝炎快速和早期病毒学应答的比较研究[J].传染病信息，2012，25(3)：177-179.

A clinical case analysis of treating relapse after treatment of chronic hepatitis C on the basis of RGT strategy

YANG Juan,YE Ying,LI Jiabin

(DepartmentofInfectiousDiseases，TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022,China)

Objective To analyze the relative factors of relapse in patients of chronic hepatitis C and the clinical significance of Roche Cobas detection in the initial treatment and recurrence after relapse of chronic hepatitis C.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 3 cases of patients treated as patients of treatment after relapse based on RGT strategy and admitted to the Department of Infectious Diseases in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.Results Patients of the three cases all relapsed after the initial treatment,but none of them relapsed after recurrence.Conclusions During the treatment of chronic hepatitis C based on RGT strategy,high-sensitive method should be applied to detect HCV-RNA respectively at 0,4,12 and 24 week,which plays a key role in judging the curative effect and preventing relapse after treatment.

RGT Strategy;Roche Cobas detection;Chronic hepatitis C

国家自然科学基金项目(81172737)

叶英，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：病毒性肝炎、细菌耐药机制等，E-mail：yeying2@139.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.027

2016-06-07，

2016-06-30)