桥血管的内膜损伤与狭窄

张彪，张成鑫，葛圣林

(安徽医科大学第一附属医院心脏外科，安徽 合肥 230022)



◇综述◇

桥血管的内膜损伤与狭窄

张彪，张成鑫，葛圣林

(安徽医科大学第一附属医院心脏外科，安徽 合肥 230022)

冠状动脉旁路移植术(CABG)后，桥血管狭窄是一个受到多因素影响、级联式变化的生理病理过程，发生、发展的机制复杂。通过查阅国内外相关文献，现就高血压、血脂异常、高血糖、缺血、缺氧、感染、炎性等因素可能引起的桥血管内膜损伤导致桥血管狭窄的研究现状作一综述。

内膜损伤;再狭窄;炎性因子;高血压

随着人类生活水平的提高和寿命的延长，心血管疾病的患病率和发病率逐年增加，心血管疾病死亡占人口死亡构成的40%以上[1]。血管旁路移植术已成为外科治疗冠状动脉狭窄性疾病的主要方法，由于大隐静脉位置表浅、长度足够、取材简便和切取后对下肢静脉回流影响较小而常被作为首选的移植材料之一[2]。但是，经旁路移植术治疗后患者的生存现状并不满意，移植的静脉血管10年内再狭窄闭塞的比例达50%左右，甚至有约10%患者在术后一年因移植的桥血管狭窄闭塞需再次手术；另一首选的移植材料——胸廓内动脉，移植10年后闭塞率达20%以上[3]。这给外科医生和患者带来了困扰。为突破这一瓶颈、解决这一世界性难题，科研人员在相关领域对桥血管再狭窄的发病机制进行了多方位研究。

1 血管壁的结构

在治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)时，胸廓内动脉和大隐静脉成为自体血管移植中的首选。血管壁的结构分为三层：内膜、中膜和外膜，各层之间并无明显分界[4]。内膜包括内皮细胞和内皮下层；中膜主要是由血管平滑肌细胞(SMC)形成的疏松组织；外膜包括结缔组织和纤维细胞。与动脉壁各层结构相比，静脉壁各层结构主要特点是中膜肌层较薄。

2 内膜损伤与血管狭窄的机制

导致血管内膜损伤的因素很多，在研究各类血管粥样硬化病变及狭窄的过程中，发现高血压、血脂异常、高血糖、缺血、缺氧、外伤、感染等都是导致冠状动脉血管内膜损伤的常见因素；炎性因子和血管活性物质作为继发因素参与级联反应，使发病机制各因素之间错综交叉。在新的环境中，桥血管增生狭窄的病理改变，可能同样也受到这些因素的影响。

2.1 高血压与内膜损伤 血管内高压是血管内膜损伤中最重要的始发因素之一。随着收缩压、舒张压及血压变异性(blood pressure variability，BPV)的增加，对血管内膜形成的机械应力和剪切力也在持续增加，引发血管内皮细胞(ECs)损伤和多种炎性因子聚集，导致血管活性物质，如：一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)浓度下降，内皮依赖性血管收缩因子(EDCF)、内皮素(ET-1)浓度增加等[6]；同时又有神经体液调节系统和炎性因子的激活，其中最为重要的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)被激活和高反应性C-反应蛋白(HsCRP)，在这些因素的协同作用下，进而出现脂质代谢紊乱和促进血栓形成。在进行原发性高血压患者颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)与HsCRP的相关性研究中，发现HsCRP可能参与了患者动脉粥样硬化(AS)的发生、发展[5]。

与动脉血管内平均压力相比，生理情况下静脉承受的平均压力为其十分之一，约10 cmH2O，因此静脉一旦移植到动脉中，由于其压力环境的巨大改变和高血压产生的轴向剪切力和周向张力，静脉壁各层结构均发生适应性的动脉化改变，增厚的血管壁细胞常表现为过度增生，尤其是内膜-中膜的增生是血管狭窄的主要原因[7]。通过小鼠的自体静脉动脉化移植，观察到这一因素最终导致移植血管的狭窄。

2.2 血脂异常与血管内膜损伤 随着研究方法及技术的提高，血脂对动脉硬化、血管内膜损伤的影响已得到公认，脂类代谢的改变已成为导致动脉粥样硬化及血管再狭窄的发病机制中的核心因素。血脂异常与心血管疾病之间的关系，李宇等[8]进行了冠心病学相关的调查研究，证实了总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和游离脂肪酸(FFA)是CHD和AS的危险因素；王燕等[9]利用脉搏波传导速度(PWV)这一新方法对2 178例患者进行了研究，结果显示，颈-股动脉PWV与TC、LDL-C呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关，表明血TC、LDL-C与动脉硬化呈正相关，其与血脂相关性的分析结果具有更客观的价值。随着研究方法的改进和提高，血脂异常导致动脉粥样硬化斑块形成的机制渐得以证实：(1)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，一方面，当LDL受体和清道夫受体由于某种原因受损或发生缺陷时，脂质可通过受损的LDL受体途径导致细胞内的脂质聚集，另一方面，它可诱导内皮细胞表达多种蛋白分子，如黏附分子、单核细胞化学趋化因子-1(MCP-1)、血管平滑肌生长因子以及集落刺激因子，这些都促使AS病变发生；(2)氧化型胆固醇，其一个明显的作用是对胆固醇稳态的调节，包括对胆固醇合成、分泌和代谢的调节；此外，研究发现氧化型胆固醇对ECs、SMC等多种细胞有细胞毒作用[10]；(3)TG，其机制主要通过产生小而密的低密度脂蛋白(LDL)、降低 HDL、促进凝血以及加强氧化修饰脂蛋白发挥作用，高TG血症具有明显的促进 AS 形成的作用[11]。高脂饮食引起急性动脉僵硬度增加，而他汀类药物治疗数周后，动脉僵硬度下降的药物治疗实验证实，血脂介导的血管内皮功能异常在其中起到重要的作用[12]。

2.3 高血糖与血管内膜损伤 在高血糖的环境下，(1)ECs合成的舒血管物质PGI2和内皮舒张因子(EDRF)减少，然而内皮缩血管因子(EDCF)和ET-1增加，引发血管反应性提高缩血管物质效应、降低舒血管物质的作用；(2)高血糖不仅可抑制ECs的DNA合成，还可以通过蛋白非酶糖化影响血管的通透性、弹性；(3)高血糖可引起的血脂代谢紊乱和自由基的产生增加；这些机制引起的血管内膜损伤、基底膜增厚，最终导致血管腔狭窄[13]。Souza等[14]运用Meta分析证实高血糖对冠脉血管的影响,结果发现糖尿病使血管发生狭窄的危险增加了1.5倍。 在CABG术后，糖尿病作为桥血管狭窄的独立危险因素，对桥血管远期的通畅有不良影响[15]。因此，控制血糖对避免移植血管再狭窄具有十分重要的意义。

2.4 缺血、缺氧与血管内膜损伤 缺血、缺氧均可直接引发血管内膜损伤，在细胞因子和炎性因子参与的级联反应中形成血管狭窄。临床上阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep aptness，OSA)的患者因呼吸暂停和(或)低通气，导致夜间间歇低氧血症。前瞻性研究证实OSA与心血管疾病密切相关，OSA增加了急性冠脉综合征、脑卒中、心律失常等心脑血管事件的发生率[16]。苏晓丽等[17]通过对慢性间歇低氧(chronic intermittent asphyxia，CIH)大鼠动脉内膜的影响，探究其可能致病机制：CIH使机体抗氧化能力降低，出现氧化应激反应，产生大量的低氧应激活性氧，使低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达增加、ox-LDL水平增高。Nakayama等[18]通过实验研究表明：HIF-1α作为血管内皮系统激活的中介，增加血管内皮对CIH的敏感性，加速内膜损伤；而ox-LD促使血管内膜表面大量单核细胞聚集并分泌细胞因子，促进巨噬细胞吞噬脂质，形成泡沫细胞，损伤ECs[19]。此外，移植操作中血管内膜的缺血、缺氧会对血管壁细胞特别是内膜细胞产生直接的损伤，这些因素都会增加桥血管移植后狭窄的发生。

2.5 感染、外伤与血管内膜的损伤 微生物感染后引起血管内膜的损伤，既有微生物体及代谢产物的侵犯导致内膜细胞的直接破坏，也有机体应激性的炎性反应和脂质代谢异常所产生的继发性损害。人类巨细胞病毒、艾滋病病毒、疱疹病毒等感染，通过实验，均可观察到上述机制所产生的血管内膜损伤[20-21]；当血管内膜直接受到牵拉、摩擦、切割等机械损伤时，受累的血管内膜激活内、外源性凝血系统，破损的内膜表面形成血栓，进而发生细胞增生和脂质沉积，最终导致血管腔狭窄。

2.6 炎性因子与血管内膜损伤 炎性因子作为病理、生理反应中的一种介质，在AS级联反应中，参与内皮细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞、SMC、血小板之间的相互联系，使粥样硬化病变得以发生、发展。常见的炎性因子如：CRP、HsCRP、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、MCP-1、黏附分子1、纤维蛋白原、脂蛋白相关性磷脂酶A2、过氧物酶、CD40配体、胰岛素样生长因子(IGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)、白介素18(IL-18)、白介素17a(IL-17a)等[22-23]。CRP通过激活补体系统引起脂质沉积，损伤血管，从而引起心血管事件的发生。在冠心病中，CRP可作为一个独立的预测因子，与早期静脉移植内膜增生存在正相关；HsCRP引起动脉硬化的机制可能有以下三个方面：诱导平滑肌增殖及胶原纤维增生而致动脉管壁结构改变；引起动脉中膜白细胞浸润、金属蛋白酶分泌增加和中膜的弹性蛋白降解增多；降低内皮NO合成酶(endothelial NO synthase，eNOS)mRNA的合成与稳定性，影响eNOS表达量及酶的活性，从而致使内皮功能障碍[23]；MMP-9在炎性反应急性期由IL-6刺激巨噬细胞产生，对细胞外基质再塑、调节细胞外信号传递有重要作用，其血浆水平与动脉斑块易损性相关[24]；TNF-α是唯一具有细胞毒作用的细胞因子，TNF-α可诱导IL-6生成，IL-6刺激肝脏产生大量的CRP。能诱导血清中TG、极低密度脂蛋白(VLDL)水平的升高，导致脂类代谢紊乱，引起高脂血症，诱导血管内壁粥样病变的产生[25]；白介素家族相关炎性因子主要通过调控炎性细胞的功能和状态而发挥下调炎性活性作用。在AS的形成过程中，炎性反应一开始是具有防御作用的保护性反应；逐渐发展为慢性期时，则形成病理性斑块。越来越多的研究表明，血管内皮受损可能是炎性反应的始动环节，而炎性机制又参与了高血压中AS发病，炎性因子可能是连接高血压和AS的桥梁[26]。

3 内膜损伤的病理改变及粥样硬化

血管内膜在受到上述高血压、高血糖、血脂异常及炎性因子等单一和(或)多种因素的损伤后，表现为血管结构的明显改变，损伤的内膜在免疫细胞、细胞因子及炎性因子的联合作用下，产生一系列级联反应，使ECs、SMC形态和数量发生改变，正常的细胞调节、分泌功能发生紊乱，早期表现为内皮受损、急性血栓形成、单核细胞聚集以及弹性膜断裂；中期大量血管壁平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)迁移增殖、内膜增生增厚；后期抗血管扩张的血管弹性组织的形成，最终使桥血管发生粥样硬化或者移植静脉动脉化，导致血管腔狭窄、甚至闭塞不通[11]。

发生粥样硬化后，血管从内膜到外膜发生进一步病理改变[27]：(1)脂纹，是动脉粥样硬化的早期病变，由于大量单核细胞附壁，随后形成的巨噬细胞，在血管中膜吞噬脂质后，形成泡沫细胞，肉眼下见血管内皮隆起及变形，镜下见到聚集的泡沫细胞即是脂纹。(2)纤维斑块， 肉眼观见内膜表面的灰黄色斑块；镜检下见多量SMC及大量细胞外基质[28]。(3)粥样斑块也称粥瘤，为内膜表面可见的灰黄色斑块，管腔内凸起；镜检下，纤维帽呈现出老化，胶原纤维表现出玻璃样变，SMC在细胞外基质之中被分散埋藏，深部见数量较多无定形坏死物质，其内有丰富的细胞外脂质，并存在胆固醇结晶和钙化等[29]；底部和边缘可有肉芽组织增生，外周可见少许泡沫细胞和淋巴细胞浸润。Yin等[30 ]通过实验观察到血脂高于正常的大鼠，血管所发生粥样硬化性后病理改变。

4 问题与展望

自体血管是目前临床上血管移植首选材料，但移植血管内膜损伤所产生的粥样硬化的发生以及血管的二次狭窄是目前仍不能有效解决的难题[4]。原因包括：一方面，对血管移植后再狭窄发生发展的机制尚不完全清楚；另一方面，血管再狭窄受到体内、外多因素的协同作用，还包括手术操作者的个人因素，如原血管病变程度的判断、适宜的靶血管选择、吻合口的大小及方法、手术操作的熟练程度等，都会影响桥血管近、远期的通畅。与动脉桥血管相比，静脉桥血管远期通畅率明显较低，提高静脉桥的通畅率已成为我们研究的重点。令人鼓舞的是：(1)近几年利用实验动物进行静脉移植粥样硬化模型的建立，模拟人体内移植静脉血管重构过程及致病机制，有望寻找到防止血管损伤和重构的有效新方法；(2)血管外限制性和非限制支架的应用，能有效减少血管内膜损伤及重构[31]，利用已经建立的这一模型，进一步探究机械力本身对血管壁结构和功能的影响；(3)结合多因素协同机械力作用移植血管病变的机制，寻找新的防治药物，如TSG-6[32](tumor necrosis factor alpha-stimulated gene-6)在控制炎性、抑制桥血管内膜增生的作用；(4)在材料研发上，随着科技的发展和研究的不断深入，3D打印技术和人造血管快速内膜化的开发应用，有可能为我们提供更多、更好的血管移植材料。我们相信，在不久的将来移植血管的通畅率必将得到极大的提高。

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Intimal injury and secondary restenosis of grafts

ZHANG Biao,ZHANG Chengxin,GE Shenglin

(TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Restenosis of grafts is related with pathophysiological alterations involving multiply affected factors through cascade changes after coronary artery bypass graft(CABG).The mechanism of restenosis is complicated.The suspected factors for intimal injury of grafts causing secondary restenosis are discussed in this review based on domestic and international literature including hypertension,dyslipidemia,hyperglycemia,anemia,anoxia,infection and inflammation.

Intimal injury;Restenosis;Inflammation factor;Hypertension

葛圣林，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：冠脉动脉血管增生及狭窄的机制，E-mail：aydgsl@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.001

2016-05-21，

2016-09-06)