乙醛脱氢酶-2基因及其rs671多态性与相关疾病*

姜树朋综述　李　艳审校



乙醛脱氢酶-2基因及其rs671多态性与相关疾病*

姜树朋综述李艳#审校

乙醛脱氢酶-2(ALDH2)是酒精代谢过程中的关键酶，在酒精代谢产生的高毒性物质乙醛的催化过程中起着重要作用，其基因多态性(尤其是rs671位点多态性)与肝脏疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、癌症、阿尔茨海默病(AD)等的发生或发展关系密切，成为近年关注和研究的主要课题。

乙醛脱氢酶-2;rs671位点;基因多态性

酒精的主要化学成分为乙醇，乙醇主要由胃、小肠吸收，在肝脏中代谢，乙醇脱氢酶(Alcohol Dehydrogenase，ADH)可催化其生成乙醛，再由乙醛脱氢酶2(Aldehyde Dehydrogenase 2，ALDH2) 催化生成乙酸后进入三羧酸循环,彻底氧化成CO2和H2O，ALDH2是该代谢过程的关键酶。此外，ALDH2还能有效促进除乙醛外其它短链脂肪族醛和芳香族醛的氧化[1]。ALDH2基因变异会影响其对乙醛等的催化活性，且以其rs671位点多态性的作用最为显著[2]，成为有关疾病发生发展的重要方式和途径。本文综述ALDH2基因rs671位点多态性与相关疾病关系的研究进展。

1　ALDH2基因rs671位点多态性

ALDH2是酒精代谢过程中的关键酶，大量表达于肝脏和肺脏，还存在于有大量线粒体的器官，如心脏和大脑。ALDH2基因位于12号染色体(12q24.2)，主要多态性位点是rs671,该位点与ALDH2蛋白的空间结构有关，可影响该酶活性。ALDH2*1等位基因在第12号外显子发生1510G>A变异，形成ALDH2*2等位基因，该等位基因编码的酶第504位氨基酸由谷氨酸(Glu)变为赖氨酸(Lys)后，使乙醛代谢成乙酸的速度减慢，造成乙醛在体内堆积。ALDH2 rs671野生纯合子(ALDH2*1/*1型)表现正常酶活性；ALDH2 rs671杂合子(ALDH2*1/*2型) 大约只有野生纯合子活性的6%；而ALDH2 rs671突变纯合子(ALDH2*2/*2型)基本上不具备降解乙醛活性,导致乙醛在体内累积[3]，参与相关疾病的发生、发展。

2　ALDH2 rs671与肝脏疾病

2.1酒精性肝病

乙醛作为乙醇的高毒性代谢产物，对酒精性肝病的发生有非常重要的影响。乙醇代谢基因ALDH2可决定个体对乙醇代谢的能力，从而影响酒精性肝病的发病率。在东亚人群中，ALDH2*2等位基因频率高达40%[3]。冷爱民等[4]证明ALDH2*2等位基因是汉族人群酒精中毒和酒精性肝病的负性危险因素。ALDH2*2等位基因携带者乙醇代谢能力低，饮酒后产生不良反应，如头痛、心动过速、低血压等[5]，能起到限制其大量饮酒的作用，可减少和防止酒精中毒和酒精性肝病的发生。Kwon等[6]实验证实，ALDH2基因敲除(ALDH2-/-)小鼠经含乙醇饲料喂养10天后，与野生型小鼠相比，ALDH2-/-小鼠肝脏丙二醛乙醛加合物(MAA)含量及炎性因子白细胞介素-6(IL-6)表达水平明显升高，表明ALDH2基因敲除加重了小鼠肝脏炎症。在CCl4建立小鼠肝纤维化模型过程中，亦如上法，乙醇喂养8周后，与野生小鼠相比，ALDH2-/-小鼠肝纤维化程度更加严重。但经细胞培养结果证实，ALDH2缺乏可以激活IL-6信号转导及转录活化因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription3,STAT3)通路，早期可改善脂肪肝和抑制肝损伤，只在后期的持续激活可能发生促炎反应，导致肝损伤。

2.2肝硬化和肝癌

流行病学及实验研究资料表明，酒精、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染等都与肝硬化和肝癌发生相关[7-10]。Hiroshi等[11]研究证实在东亚地区，肝硬化患者饮酒年限和ALDH2*1/*2基因型被确定为参与肝癌发展的重要独立因素。对于酒精性肝硬化患者，检测ALDH2基因多态性与调查饮酒情况有助于预测肝癌的发展。Jin等[12]利用转基因技术将对应人的等位基因ALDH2*2植入小鼠ALDH2基因中，构建ALDH2*2 基因嵌入小鼠品系，该小鼠品系与ALDH2*2等位基因携带人群非常相似，肝细胞中ALDH2蛋白酶催化活性降低，缺乏对乙醇的有效代谢，导致乙醛积累和乙醛性肝毒性增加，加速化学诱导性肝癌细胞的生长。

3　ALDH2 rs671与心血管疾病

3.1酒精性心肌病

肝脏是乙醇代谢的主要场所，但是其它器官，如心脏也有参与。心肌乙醛浓度升高在酒精性心肌病发病机制中发挥着重要作用[13]，Ma等[14]研究证实，小鼠ALDH2缺乏(如ALDH2 rs671基因变异)可致乙醇诱导的心肌细胞功能进一步恶化，可能是由于乙醇使蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达上调，抑制蛋白激酶B(Akt)活化，线粒体功能受损，造成心肌损伤。

3.2冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease,CAD)

CAD的发生是多种因素综合作用的结果，严重危害人类健康[15]。2012年日本学者运用全基因组关联研究(GWAS)方法筛选CAD易感性基因的多态性，结果显示，其中ALDH2 rs671基因多态性与CAD的关系密切(P<0.01)，ALDH2*2等位基因是CAD发生的危险因素[16]。Gu等[17]的Meta分析研究亦证实了该结论。ALDH2*2等位基因可能通过各种途径影响动脉粥样硬化和急性冠脉综合征的发生与发展，如大量饮酒、血脂、血糖、氧化应激、炎性细胞因子和内皮祖细胞的作用等[18]。

3.3高血压

高血压是最常见的慢性病,也是心脑血管病最主要的危险因素。一项病例对照研究[19]表明，ALDH2*1/*1基因型是男性原发性高血压的一个独立危险因素，ALDH2*1/*1基因型男性罹患高血压风险高于其它基因型 (OR=1.93,95%CI 1.12-3.31,P<0.05)；Tsuchihashi等[20]亦证实,在校正饮酒因素后，ALDH2*1/*1 基因型是收缩压和舒张压增加的一个独立预测因子。Wang等[21]发现在中国汉族饮酒人群中，ALDH2*2等位基因携带者发生原发性高血压的风险较低(OR=0.55,95%CI 0.36-0.85)。但是，也有研究[22]采用ALDH2*2等位基因结合SOD2多态性分析评估高血压风险结果提示，携带ALDH2*2等位基因和SOD2Val/Val基因型饮酒者患高血压的风险明显高于不饮酒者(OR=6.22,95% CI 2.26-2.26)。因此，饮酒等生活方式因素以及其它基因多态性可能影响ALDH2基因型对高血压敏感性分析。

4　ALDH2 rs671与呼吸道疾病

4.1呼吸道阻塞

呼吸道疾病可引起通气障碍，临床表现为呼吸频率增快﹑呼吸节律和深度改变、紫绀﹐伴有辅助呼吸肌运动加强﹐可影响心脏功能﹐引起急性呼吸衰竭﹐危及生命。Morita等[23]报道了吸烟和ALDH2基因型对慢性气道阻塞发病风险的影响，结果显示ALDH2*2等位基因与吸烟性气道阻塞发生率有关，在ALDH2*2等位基因携带者中，每年吸烟至少600支的人群发生气道阻塞的风险明显高于从不吸烟人群，但是在非ALDH2*2等位基因携带者中未发现此关联。

4.2肺结核

肺结核是严重危害人类身心健康的公共卫生问题。肺结核的发生是结核分枝杆菌与宿主之间相互作用的结果，宿主遗传因素在结核病发生或发展过程中有着不可忽视的作用。Park等[24]报道在韩国人中，ALDH2*2等位基因是肺结核发病的保护因子，推测其可能原因为ALDH2*2等位基因携带者酒精代谢能力差，饮酒后乙醛过度累积，发生相关不良反应，如心悸、恶心、头痛、呼吸困难等，这些不良反应可以限制饮酒者大量饮酒，进而有助于保持身体健康以及降低结核病的患病风险。

5　ALDH2 rs671与癌症

乙醇代谢产物乙醛分子非常活泼，可以修饰蛋白质和核酸，导致其功能发生障碍。经动物实验发现，乙醛与DNA结合可以促进肿瘤的发生[25]。

5.1食管癌

我国是世界上食管癌高发地区之一，全球大约70%病例发生在中国[26]。Zhao等[27]对31例关于食管癌的病例对照研究表明，ALDH2*1/*2是食管癌发生的危险因素，尤其在中国人群中ALDH2 rs671杂合子较ALDH2 rs671突变纯合子更危险(OR=1.39,95% CI 1.03-1.87)。Kenichi 等[28]通过多元回归分析显示，ALDH2 rs671杂合子是内镜黏膜下层剥离术后异时性食管鳞癌发展的独立危险因子。

5.2胃癌

胃癌是世界上第三大癌症死因。一项胃癌发病风险的病例对照研究[29](含697 例胃癌患者和1372 例非癌患者)结果表明，ALDH2*2等位基因是胃癌发生的高危因素，即与ALDH2*1/*1基因型相比，ALDH2*1/*2 校正OR=1.40 ,95% CI 1.11-1.76；ALDH2*2/*2 校正OR=1.73,95% CI 1.12-2.68。Wang等[30]的Meta分析也证实了ALDH2*2等位基因是胃癌发生的危险因素。

5.3胰腺癌

胰腺癌的病因尚不十分明确，其发生与饮酒、吸烟、高脂高蛋白饮食、环境污染及遗传因素有关。Miyasaka等[31]在对187例胰腺癌患者的研究过程中发现，ALDH2*2等位基因是胰腺癌发生的危险因素，与ALDH2 *1/*1型相比，ALDH2*2等位基因携带者发病风险提高了1.6倍。Kanda等[32]研究显示，与ALDH2 *1/*1型非饮酒患者相比，携带ALDH2*2等位基因的饮酒患者胰腺癌发病风险大大提高(OR=4.09，95% CI 1.30-12.85)。

6　ALDH2 rs671与阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)

AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和 。越来越多的证据[33-35]表明，氧化应激是AD发病的重要原因之一。在PC12细胞中，引入ALDH2*2等位基因产生的ALDH2酶缺乏会导致4羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)明显积累，引起氧化应激强度增加以及4-HNE 诱导的细胞死亡增加[36，37]。还有研究[38]表明，PC12细胞短时间暴露在4-HNE环境后，P53 mRNA和蛋白表达水平下降，最终导致PC12细胞株发生凋亡。这些结果提示，ALDH2 rs671基因多态性可能是AD的遗传易感因素。Wang等[39]研究发现在中国人群中晚发性AD ALDH2*2等位基因频率比正常对照组高，进一步分析表明ALDH2*2等位基因是AD病情发展的高危因素(OR=3.11,95% CI 2.06-4.69)。但是Zhou等[40]在蒙古人群中未发现ALDH2基因多态性与AD病情发展有关，提示AD的病情发展可能与种族有关。

7　小结

ALDH2基因rs671多态性直接影响乙醇代谢，与肝脏疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、癌症、AD等疾病的发生发展有关，但其参与以上疾病的发生发展的途径和机制尚未完全明确，需要更进一步深入的研究。

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本文第一作者简介：

姜树朋(1989-)，男，汉族，硕士研究生，研究方向：个体化医疗与分子诊断

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本文2016-04-30收到，2016-06-27修回

Q527+.3[文献标识码]A

1005-1740(2016)03-0063-05