DMT1:多种二价金属离子的转运载体

唐家明，邹亚学，王秋悦，吕 林，张丽阳，罗绪刚*，李素芬**

(1 河北科技师范学院，河北，秦皇岛，066600；2 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所)

DMT1:多种二价金属离子的转运载体

唐家明1，邹亚学1，王秋悦1，吕 林2，张丽阳2，罗绪刚2*，李素芬1**

(1 河北科技师范学院，河北，秦皇岛，066600；2 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所)

从分子结构与分布、生理功能及其对二价金属离子吸收的调控机制等方面对二价金属离子转运蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)的国内外研究现状进行了综述。旨在通过对DMT1在微量元素吸收中的作用机制的研究，来提高动物微量元素的吸收效率和利用率。

DMT1；二价金属离子；转运蛋白

二价金属离子转运蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)又称为自然抵抗相关巨噬蛋白2(natural resisitance associated macrophage protein 2,Nramp2),或二价阳离子转运载体1(divalent cation transporter 1,DCT1), 属于可溶性载体家族成员(solute carrier family 11 member 2, SLC11A2), 是哺乳动物体内质子偶联的跨膜金属离子转运载体。1995 年，Gruenheid等[1]在筛选小鼠天然抗性的巨噬细胞蛋白1(Nramp1)时，首次发现了与Nramp1 同源的Nramp2。1997年，Fleming[2]和Gunshin[3]两位科学家几乎同时发现DMT1是哺乳动物第一个跨膜铁转运蛋白。当它被首次发现时,由于与已经发现的Nramp1基因同源性高达78%,因此被命名为Nramp2。从DMT1发现以来, 关于它的结构、功能、表达等方面已经获得很多重要发现,对于DMT1的研究已经成为铁元素乃至整个微量元素研究领域的一个热点问题。

1 DMT1的分子结构和分布

1.1 DMT1的分子结构

Gruenheid等[1]在研究具有天然抗性的巨噬细胞蛋白1(nature resistance-associated macrophage protein 1,Nramp1)的过程中发现另一种与Nrampl有极高同源性(达78%)和相似的二级结构的蛋白质(DMT1)。1997年哈佛大学和耶鲁大学的两个研究小组分别鉴别分离出功能基因DMT1，这是迄今为止所克隆的第一个哺乳动物跨膜铁转运载体[2,4]。生物信息学可知DMT1的结构和Nramp1相似,DMT1分子量为61 456,等电点为6.02,含有12个跨膜结构域, 在第7和8跨膜结构域之间的天门冬氨酸残基是一个糖基化位点,其糖基化的细胞外袢状结构和高度保守的细胞内序列都具有高度的疏水性。Moos等[5]研究发现，第4跨膜结构域是一个重要的功能区,若此域发生突变将会严重影响DMTl功能的正常发挥。Kishi等[6]研究得出，人的DMT1基因组DNA含有43 999个碱基,包括16个外显子，其cDNA有4 142个碱基, 所编码蛋白含561个氨基酸,其羧基端和氨基端均位于细胞胞质内。DMT1与同家族Nramp1的基因同源性高达78%,氨基酸相似性达到64%, 二者的主要区别在于氨基端的不同。DMT1有高度的疏水性,它的氨基端和羧基端都嵌入胞浆内。Andrews[7]等研究发现，DMT1的mRNA存在“+IRE”和“-IRE”型2种形式。“+IRE”型的3’非翻译区含有1个与运铁蛋白受体(TfR)mRNA的3’非翻译区相似的铁调节元件(iron regulatory element,IRE),“-IRE”型则没有此元件。“+IRE”和“-IRE”分别编码561个和568个氨基酸，其中N-端543个氨基酸相同，只有C-端18或25个氨基酸不同。DMT1 mRNA的5’调控区无TATA盒子，但包含2个CCAAT盒子，3个SP1的结合位点，5个金属反应元件(metal response element,MRE),2个Hif结合位点和1个γ-干扰素调节元件[8]。

1.2 DMT1的体内分布

DMT1在哺乳动物各组织中广泛表达，尤其在十二指肠和肾的表达最高，在胸腺和脑有中等程度的表达，而在睾丸、肝、结肠、心脏、脾、骨骼肌、肺、骨髓的含量相对较低[3，9]。DMT1在小肠上皮细胞中的表达主要定位在肠细胞绒毛膜刷状缘上，但Trinder等[10]通过共聚焦免疫荧光显微镜观察小肠绒毛细胞发现，不仅在细胞膜上有DMT1定位，在绒毛顶端胞浆中也可观察到DMT1表达，提示DMT1可能在这些位点之间循环转运。DMT1在肾脏中主要存在于肾脏皮质，且从近端小管和集合管发散出，存在位置既不是顶膜，也不是基底外侧膜，而是晚期胞内体和溶酶体内[11]。

2 DMT1的生理功能

2.1 DMT1介导小肠铁吸收和转运

铁在小肠的吸收包括两个转运过程，即粘膜吸收过程(铁吸收进入肠上皮细胞)和粘膜转运过程(铁从肠上皮细胞的基底侧转运到血液循环)，其中粘膜吸收过程是机体维持铁平衡的最关键一步。Fleming等[2]研究发现，肠腔内铁主要是以二价形式经小肠上皮顶膜上的DMT1介导由肠腔进入上皮细胞内，然后再经基底膜铁转运蛋白1(Ferroprtin1,FPN1)介导由肠细胞进入血液循环。Gunshin等[3]研究发现，DMT1介导的二价铁离子的转运是H﹢依赖的主动转运过程。在患有严重缺铁性贫血小鼠和Begeade大鼠都存在相同的DMT1基因G185R位点突变，表明DMT1表达障碍严重影响小肠铁吸收，导致铁缺乏性小细胞、低色素性贫血[2,12,13]。

运铁蛋白(Transferrin，Tf)和运铁蛋白受体(Transferrin receptor,TfR)途径是细胞摄取铁的主要生理途径[14]。在这一过程中，内吞小体酸化使三价铁从Tf上释放并变为二价铁。然后，二价铁穿过内吞小体膜进入胞浆。Fleming等[15]发现，正是内吞小体膜上的DMT1负责将二价铁转移入胞浆。Begrade大鼠能够正常地通过Tf和TfR将铁吸收，并在细胞内形成内吞小体，但随后内吞小体内的铁却无法转运入胞浆。最终内吞小体的铁又全部返回到细胞表面，释放回血液中[15]。研究也已证实，DMT1与TfR在内吞小体上共同存在[13]。DMT1在铁“移位”中的重要作用，证明Tf-TfR不依赖的铁转运机制是细胞生理铁摄取所必需的。正是Tf-TfR依赖的和Tf-TfR不依赖的铁转运机制共同作用，才能最终完成细胞生理铁摄取的全过程。

2.2 DMT1介导其他金属离子转运

DMT1能够转运的金属离子达8种之多，除了Fe2+以外，还可以转运Mn2+，Cu2+，Zn2+，Co2+，Ni2+，Cd2+，Pb2+。研究表明，DMT1与转运金属的亲和力由大到小的顺序为Mn2+，Cd2+，Fe2+，Pb2+，CO2+，Ni2+，Zn2+。DMT1是动物肠道中发现的唯一二价锰转运载体[3，6]，在哺乳动物肠道锰的吸收过程中起重要作用[10]，从胃部排出的可溶性二价锰，通过肠微绒毛DMT1的转运才能被机体吸收[10，12，24]。已经证实，DMT1参与大鼠[10]、猪[16]和鸡[17]肠上皮细胞对锰的摄取。DMT1突变Belgrade大鼠细胞摄取锰的能力也降低[10]。

DMT1是否参与铜的转运还不清楚。用Coca-2细胞模型研究表明，在小肠细胞中DMT1的生理功能与Cu1+的转运有关，且铁和铜在小肠中的吸收存在拮抗关系[18]。Arredondo等[19]研究发现，DMT1-IRE亚基可以转运铜，但是以Cu+的形式被转运。Espinoza等[20]采用shRNA技术使DMT1蛋白表达沉默后，Caco-2细胞摄取和转运铁、铜和锌的量分别减少51%，25.8%和23.1%，说明DMT1不同程度地参与铁、铜和锌的转运。Chen等[21]研究发现，DMT1的-IRE亚基能够转运Ni2+。Garrick等[9]研究表明，DMT1转运Cd2+可能与镉的毒性有关。Desmond等[22]的研究表明，Cd2+和Mn2+能抑制铁的运输，Zn2+和Pb2+却不能，这为DMT1在Caco-2细胞直接参与摄取铁和镉提供了证据，其结果解释了铁缺乏是镉中毒的危险因素。pH依赖的Co2+运输也已经被证明，但是其生理学意义尚不清楚[23]。

3 DMT1的二价金属离子吸收依赖调控机制

3.1 Fe对DMT1表达的影响

饲粮铁对DMT1基因表达的调控具有组织和细胞特异性。Gunshin 等[24]报道，只有DMT1(+IRE)对铁反应敏感，DMT1 mRNA在缺铁大鼠十二指肠内表达量提高50～100倍，而在其他器官如肝、肾、心和脑中表达量仅上调1.5～3倍。Dupic等[25]报道，断奶大鼠饲喂无铁饲粮或添加2%羧酸铁的高铁饲粮2周，无铁饲粮组十二指肠中与铁吸收转运相关基因Dcytb，DMT1，FPN1和TfR1的mRNA水平均提高，而高铁饲粮组上述基因mRNA水平则明显降低。Hansen等[16]在21日龄断奶仔猪脱脂奶粉-酪蛋白-玉米半纯合饲粮中，以硫酸亚铁形式添加100 mg/kg或500 mg/kg铁饲喂32 d后，加铁组十二指肠粘膜DMT1 mRNA水平随铁水平降低而降低，DMT1和FPN1蛋白水平也有降低的趋势。Hansen等[26]在21日龄断奶仔猪含铁97 mg/kg玉米-豆粕-乳清粉饲粮中，以硫酸亚铁形式添加700 mg/kg铁，饲喂21，42或63 d后，尽管基因表达水平在不同日龄有变化，加铁组十二指肠粘膜DMT1 mRNA水平仅为不加铁组的10%。Tako等[27]在肉鸡饲粮中以硫酸亚铁形式添加100 mg/kg铁，十二指肠中DMT1 mRNA水平降低。但Hansen等[28]在8周龄断奶犊牛饲粮中以硫酸亚铁形式添加750 mg/kg铁饲喂56 d后，发现高铁组十二指肠粘膜DMT1 mRNA和蛋白都表现出降低趋势。

Gambling等[29]报道，饲喂含铁7.5 mg/kg饲粮21 d的妊娠大鼠比饲喂含铁50 mg/kg妊娠大鼠胎盘中DMT1(+IRE)mRNA和蛋白水平均增加1.5～2倍左右；体外培养胎盘细胞模型BeWo细胞也表现出类似情况。Canonne-Hergaux和Gros[30]报道，饲喂低铁饲粮大鼠比饲喂添加3%磷酸亚铁饲粮大鼠肾中DMT1蛋白表达量增加约2倍。Nam等[31]用断奶大鼠饲喂铁缺乏(含铁10 mg/kg)、适宜(含铁50 mg/kg)或过量(含铁18 916 mg/kg)饲粮3周，铁缺乏组DMT1蛋白表达量比适宜铁组高约3倍，而过量铁组肝中DMT1蛋白表达量比适宜铁组低70%，DMT1 mRNA水平也表现出相同的变化趋势；铁过量对胰腺DMT1蛋白水平无显著影响，但DMT1(-IRE)型表达量降低；缺铁组大鼠心脏DMT1蛋白表达量比铁适宜组高4倍，但DMT1 mRNA水平未发生变化，说明调控发生在转录后。Ke等[32]也发现饲粮铁对大鼠心脏DMT1蛋白表达的影响为转录后调控。

铁对DMT1表达的调控在脑内还存在区域特异性。Ke等[33]报道成年大鼠饲喂高铁饲粮6周，虽然脑内总铁含量发生改变，但大脑皮层、海马、纹状体和黑质中DMT1 的表达均无明显变化。于鹏等[34]发现，大鼠侧脑室注射右旋糖酐铁500 μg / (只·d) 7 d后，脑内达高铁状态时大脑皮层DMT1(+IRE)蛋白表达显著升高，而DMT1(-IRE)蛋白表达无显著变化；尾壳核和黑质中DMT1(-IRE)蛋白的表达显著降低，而DMT1(+IRE)蛋白表达并未出现显著变化，这与大脑皮层中发生变化的DMT1亚型恰恰相反。Siddappa等[35]也发现，妊娠期及出生后10 d饲喂缺铁饲粮大鼠海马和大脑皮层中DMT1的表达增加，但对其他脑区DMT1的表达没有影响。这可能由于不同脑区对铁的敏感性不同，影响和调控DMT1蛋白变化的趋势和分子机制也不尽相同。

在体外培养细胞的来源及分化程度也可能影响DMT1 mRNA的表达。铁缺乏时，Caco-2中DMT1 mRNA表达量提高10倍，而Hep3B中DMT1 mRNA表达量上调较少，Hep2G，Hela和LMTK成纤维细胞中DMT1 mRNA的表达却无影响[24]。

饲粮铁对DMT1 表达的调控可能与DMT1 mRNA稳定性增加有关。DMT1 mRNA 3’非翻译区的IRE可以像TfR一样受铁调控蛋白(iron regulatory protein，IRP)的调控。当机体铁缺乏时，IRP紧密地与DMT1 mRNA 3’非翻译区IRE结合，DMT1 mRNA稳定性增加，DMT1 mRNA水平增加[36,37,24]，蛋白表达量也增加[37]，高铁状态时正好相反。不同组织中“+IRE”与“-IRE”型所占的比例不同，脑和肠道中“+IRE”型比例高，而脾、胸腺和胰脏中“-IRE”型比例高。“-IRE”型mRNA的稳定性是否也受铁调控还不清楚，但有证据表明，缺铁动物的小肠[38]、脑[3]等组织发现DMT1 mRNA和蛋白表达量增加。这些都支持“+IRE”型的DMT1表达可能是受IRP/IRE介导的转录后调控的观点。最近的研究发现，铁对DMT1表达的调控可能通过5’端启动子及外显子1A和含有IRE的3’外显子两个区域进行，正是这两个区域的特异性决定了铁对DMT1基因表达调控的组织特异性[19,39]。除了IRP/IRE外，铁可以诱导Nedd4家族反应蛋白1(Ndfip1)表达，使DMT1泛素化和降解[40]。饲粮铁对十二指肠中DMT1表达的调控通过Nedd4家族反应蛋白1(Ndfip1)，而在肝脏中是通过Ndfip2 实现的[41]。

3.3 Mn对DMT1的表达影响

由于Mn过量能选择性蓄积在脑内，作用于锥体外系，从而引起类帕金森症状。因此，关于Mn对大鼠组织中DMT1表达的影响多集中在脑部。Garcia等[42]对新生大鼠饲喂高锰(100 mg/kg)饲粮21 d后，大鼠脑中各部位包括大脑皮质、海马、中脑、纹状体、小脑DMT1蛋白表达量均比对照组(饲粮含锰10 mg/kg)上升了约35%，并无区域特异性。Wang等[43]在脉络膜上皮细胞培养基中加入锰100 μmol/L或200 μmol/L，也上调了DMT1 mRNA和蛋白表达。

锰对其他动物组织中DMT1表达的影响不尽一致。Bai等[44]报道，在55周龄临界缺锰蛋鸡饲粮中添加300 mg/kg锰，饲喂12周后，加锰组十二指肠、心脏和肝脏中DMT1 mRNA水平明显降低。Bai等[17]用肉鸡结扎十二指肠段灌注120 mg/L锰，发现肠粘膜中DMT1 mRNA水平降低；但在肉鸡饲粮中添加100 mg/kg无机硫酸锰或有机锰，饲喂21 d后，加锰组十二指肠粘膜中DMT1 mRNA水平升高，且添加中等和强络合强度有机锰组十二指肠粘膜中DMT1 mRNA水平显著高于无机硫酸锰。Li等[45]报道，体外培养Caco-2细胞培养液中加入锰800 μmol/L，DMT1 mRNA表达水平降低。但造成这种差异的原因，可能与锰添加水平不同有关。

3.4 其他金属离子对DMT1表达的影响

哺乳动物后期幼鼠膳食高锌时睾丸DMT1 mRNA水平显著降低，表达量约为缺锌或适锌组的1/3～1/4[46]。Yamaji等[47]发现，锌上调Caco-2中DMT1蛋白和mRNA表达量。Caco-2细胞暴露于含锌50，100，200 mol/L环境24 h后，细胞中DMT1 mRNA表达量分别比对照组上调了32%，79%，134%[48]。上述结果提示，补锌后小肠细胞对铁的摄取增加。

Caco-2对铜的摄取与细胞内铁含量成负相关，去铁铵处理细胞对铜的摄取量增加，而高铜处理则降低DMT1 mRNA及蛋白表达量[49]。但在肉牛的小肠研究中添加和不添加铜对小肠中DMT1两种亚型mRNA表达量没有明显影响，对DMT1蛋白表达量也没有明显影响[50]，提示铜是被DMT1转运的，但转运方式为Cu1+，并且转运量很小。

铅与体内某些二价金属离子相似，可以取代蛋白内金属的位置而发挥作用。新生大鼠铅暴露3周海马和皮层的DMT1表达量随铅浓度增加而增多，而生后70周大鼠随铅浓度增加而减少[51]。生长大鼠同时灌服铅镉6周后，海马、小脑和皮层组织中DMT1蛋白表达增多且具有协同效应[52,53]。

3.5 非金属离子对DMT1表达的影响

徐君等[54]发现，大豆球蛋白与β-伴球蛋白对小鼠肠上皮细胞DMT1基因的表达有抑制作用。由于抗原蛋白引起上皮细胞过敏反应，炎性细胞因子的增加，细胞内代谢发生紊乱，DMT1的基因转录所需要的物质比正常情况下降低，也在一定程度上影响了DMT1的基因表达,从而影响了二价金属离子的吸收。Ludwiczek等[55]研究证明，炎症因子和脂多糖(LPS)影响巨噬细胞DMT1表达。DMT1基因表达的调控因素还有很多，炎症介质，TNF-α，INF-γ，蛋白激酶C和发育阶段等因素均参与调控[56]。

4 今后的研究方向

现在的研究水平多见与在mRNA水平的研究，而机体直接起作用是在蛋白水平，DMT1蛋白水平研究是大势所趋。

目前对DMT1的研究，大多是体外实验，体外模拟体内环境实验与体内真实环境有很大差距。因此，应加强体内试验研究。

应进一步深入研究DMT1在多种金属元素转运过程中的作用机制及其信号传导途径。

DMT1在小肠中是否也参与有机金属元素的转运。

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(责任编辑：朱宝昌)

DMT1：A Transporter for Multiple Metals

(1 College of Animal Science & Technology, Hebei Normal University of Science & Technology, Qinhuangdao Hebei, 066600; 2 Institute of Animal Sciences, Chinese Academy of Agricultural Sciences；China)

The molecular structure, distribution, physiological function, and molecular mechanism of divalent metal transporter 1(DMT1) in divalent metals transport were mainly summarized in this paper, aimed at improving the absorption and utilization of trace elements in animals.

DMT1; divalent metal ion; transporter

10.3969/J.ISSN.1672-7983.2016.04.013

国家自然科学基金资助项目(项目编号：31272465)。

2016-04-27; 修改稿收到日期: 2016-06-30

R151.2

A

1672-7983(2016)04-0078-07

唐家明(1988-)，男，硕士研究生。主要研究方向：动物营养生理。

*通讯作者，男，研究员，博士研究生导师。主要研究方向：家禽矿物元素营养与分子生物学。E-mail：wlysz@263.net。

**通讯作者，女，教授，硕士研究生导师。主要研究方向：动物营养生理。E-mail：lisufen88@aliyun.com。