纳米技术在难溶性药物制剂研究中的应用*

盛竹君，徐维平，徐婷娟，金勤玉，吴亚东，杨东梅

(1 安徽中医药大学，安徽　合肥　230012；2 安徽省立医院，安徽　合肥　230012)



纳米技术在难溶性药物制剂研究中的应用*

盛竹君1，徐维平2，徐婷娟2，金勤玉1，吴亚东1，杨东梅1

(1 安徽中医药大学，安徽合肥230012；2 安徽省立医院，安徽合肥230012)

随着新技术广泛应用在药物研制中，大量有活性难溶性药物被研究，其水溶性较差的问题又制约了此类药物的开发。目前纳米技术增加难溶性药物溶解度的研究日益增多，纳米技术分为纳米晶体药物(纳米混悬剂和纳米固体制剂)和纳米载体药物(脂质体、聚合物胶束、纳米粒等)。本文对纳米给药系统和纳米晶体的难溶性药物制剂研究中的最新进展进行了概述。

难溶性药物; 纳米; 溶解度

据报道，有>70%的药物存在难溶性的问题。难溶性药物因其水中溶解度小，口服生物利用度低等缺点。因此，提高难溶性药物溶解度具有重要意义。

目前，可以通过共溶剂的增容的方法增加难溶性药物的溶解度，也可将难溶性药物嵌在环糊精中提高其溶解度，但是共溶剂残留大量的有机溶剂，环糊精对药物分子大小有特殊要求。

纳米技术在提高难溶性药物的溶解度方面已日益显现，纳米技术是指药物的粒径为1～100 nm大小分散的新技术，其包括纳米晶体药物和纳米载体药物。纳米晶体药物可分为纳米混悬剂和纳米固体制剂等，纳米载体药物可分为脂质体、聚合物胶束、纳米粒等。本文对纳米技术在难溶性药物制剂研究中的应用进行综述。

1　纳米晶体药物[1-3]

纳米晶体药物: 纳米晶体是通过重结晶或者粉碎使难溶性药物的大小为1～1000 nm 的粒子，可将其制成固体或者混悬剂。难溶性药物的粒径在1～1000 nm时，其因比表面积增大而增加自身溶解度。

例如，难溶性药物紫杉醇(Taxol)，通过蓖麻油/乙醇溶解紫杉醇，但是蓖麻油/乙醇具有较大的毒性，治疗效果差。分别给药荷瘤鼠Taxol 30 mg/kg及紫杉醇的纳米晶体90 mg/kg； 注射Taxol的荷鼠瘤死亡率较大且肿瘤并无明显的减小；而紫杉醇的纳米晶体的死亡率较低且对肿瘤具有明显的抑制作用[4]。纳米晶体可提高难溶性药物生物利用度: 难溶性药物的表面积与生物利用度密切相关，粒径减小可以使表面积增加，因而提高其生物利用度。Jinno 等[5]报道了难溶性药物西洛他唑粒径降低60倍时，其生物利用度显著性地提高。

难溶性药物:纳米晶体加入表面活性剂等物质抑制该ostwald熟化过程[6]。可以对纳米晶体表面修饰，增加难溶性药物的缓释控释作用。同时表面进行修饰制备成靶向制剂，可提高对靶组织的治疗作用，降低了对非靶组织的毒副作用。

2　纳米载体药物

2.1纳米粒[7]

通常药物制成纳米粒后，使其具有缓释、控释、靶向、提高治疗效果和降低毒性等特点。将难溶性药物制成纳米粒，可提高药物的的药效、增加药物在体内的循环时间[8]。

例如，多西他赛制备成纳米粒，可克服其生物利用度的缺点。与游离多西他赛药物相比，多西他赛纳米粒对肿瘤具有明显的抑制作用，并且具有良好的血液相容性。

可降解纳米粒可分为磁性纳米粒、壳聚糖纳米粒、固体脂质纳米粒等[9]。

磁性纳米粒是靶向药物的载体：①靶向是指磁性纳米粒被动的靶向身体各器官[10]；②纳米粒中掺入磁性粒子在磁场的作用下靶向病变部位[11]；④热疗(hyperthermia)治疗肿瘤注射磁性纳米粒至瘤组织，加热使肿瘤部位温度升高，达到抑制肿瘤生长的作用[12]。

壳聚糖的纳米粒可以增加体循环时间，从而具有控制释药的作用[13]。荷正电荷的壳聚糖纳米粒，与负电荷的肿瘤组织静电吸附，从而抑制肿瘤的生长[14]。

脂质纳米粒可分为固体脂质纳米粒[15]，结构脂质纳米粒和药脂结合物等。固体脂质纳米粒指药物包裹在脂质中，其粒径在50～1000 nm之间的给药系统。由于固体脂质纳米粒在重结晶时，致密的晶格降低药物的溶解度。而结构脂质纳米粒的晶格缺陷可提高溶解度。脂溶性药物可直接制备成固体脂质纳米粒，通过酯化使水溶性药物制成脂溶性药物后，制备固体脂质纳米粒。水溶性且化学不稳定的药物，例如蛋白多肽类大分子等物质可制备成药脂结合物[16]。

2.2脂质体[17-20]

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层薄膜中所制成的超微球形载体制剂。脂质体由磷脂和胆固醇作为主要膜材，具有类生物膜的双分子层结构。脂溶性或者水溶性药物均可制备脂质体。

例如，胆固醇、大豆卵磷脂和N3-邻甲苯甲酰基氟尿嘧啶制备成脂质体，从而使药物包裹在脂质体中，增加其溶解度。粒径较大的N3-邻甲苯甲酰基氟尿嘧啶脂质体可靶向肝脏和脾脾脏；粒径较小的脂质体可增加体循环时间，达到缓释的目的。

脂质体具有包封率较低、粒径不均一以及稳定性较差等缺点，阻止了脂质体工业再生产。近年来，pH敏感脂质体、长循环脂质体、磁性脂质体等新型脂质体的制备可提高脂质体的稳定性和靶向性。长循环脂质体可增加药物的体循环时间，达到缓释的目的。聚乙二醇修饰的长循环脂质体，可降低吞噬细胞的吞噬，与传统的脂质体相比，其长循环脂质体的血药浓度高几十倍[21]。与传统脂质体相比，前体脂质体可避免药物的聚集，提高制剂稳定性等问题。磁性脂质体是在脂质体中加入磁性纳米粒，通过外磁场将药物靶向病变组织，从而降低药物的毒性，增加其疗效。

2.3纳米乳[22-24]

纳米乳是指一种液滴分散在一种液体里形成的稳定、澄清的分散系统，其粒径为10～100 nm。难溶性药物制备成纳米乳，可显著增加其溶解度，从而提高生物利用度并且具有缓释控释作用；纳米乳具有较好的生物相容性，可以避免药物对机体的毒性；纳米乳具有较大的比表面积从而增加难溶性药物溶解度、较高的生物相容性等特点。

例如，由于坎地沙坦酯在胃肠道中水解不完全，导致生物利用度降低，不能有效地降低血压。将坎地沙坦酯制备成的纳米乳，其在胃肠道中吸收能力显著增强，从而达到治疗的目的。

在药学领域中，纳米乳的应用也广泛。①制备纳米粒：纳米乳制备的纳米粒，既可以得到较均一的纳米粒又可以保护纳米粒的成分。②抗菌、抗病毒活性：纳米乳可广谱杀灭细菌抗菌、病毒纳米乳是一种广谱的、无毒的抗菌制剂。③透皮给药：纳米乳通过改变人体皮肤的通透性，而达到治疗作用，其可以作为多种药物的透皮给药， DNA制备的纳米乳，因其载体可自发形成，从而降低DNA的物理破坏。

2.4聚合物胶束[26-29]

聚合物胶束是由两亲性嵌断共聚物在水中自组装成的一种热力学稳定的胶体溶液。聚合物胶束有亲水端和疏水端，在水中自组装形成胶束并且包裹脂溶性或水溶性药物；制备的聚合物胶束可避免吞噬细胞的吞噬，增加体循环时间，增加药物的生物利用度。聚合物胶束可提高难溶性药物的溶解度、使药物靶向肿瘤组织等特点[30]。

聚合物胶束的表面便于化学修饰，修饰后的聚合物胶束可具有较高的稳定性或靶向癌细胞等特点。例如，pH敏感性胶束在特定的pH环境下释放，从而使药物的靶向癌细胞。聚合物胶束的表面修饰叶酸、膜融合肽等配体，使其主动病变组织，降低药物的不良反应，增加其溶解度。

3　结　语

难溶性药物可通过制备纳米晶体和纳米给药系统克服溶解性和稳定性较差的缺陷，从而为具有活性但溶解度较差的药物工业生产以及临床应用提供了可能。脂质纳米载体的表面可连接聚乙二醇制备成新型剂型，可提高药物体内存留时间，提高其生物利用度；聚合物表面可连接叶酸、肽等配体制备成靶向制剂，使药物靶向病变区域，提高疗效，降低药物的不良反应。然而，脂质体携载的药物易泄漏、不具有缓释等缺点，阳离子型脂质体的毒性较大，制备过程中，有机溶剂可能残留在最终产品中。纳米乳制备过程中的表面活性剂在注射给药时，存在较多的不良反应。随着对纳米技术的深入研究，纳米技术在难溶性药物制剂会有更广泛的的应用。

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Application of Nanotechnology in Pharmaceutical Research for Poorly Soluble Drugs*

SHENG Zhu-jun1, XU Wei-ping2, XU Ting-juan2, JIN Qin-yu1, WU Ya-dong1, YANG Dong-mei1

(1 Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Hefei 230012;2AnhuiProvincialHospital,AnhuiHefei230012,China)

As drugs development was applied in new technology, a lot of activity of insoluble drugs had been emerged. But the problem of poor water-solubility restricted the development of these drugs. Currently, the study that nanotechnology increased the solubility of poorly soluble drugs was increasingly growing. Nanotechnology was divided into nanocrystal drugs (e.g., nanosuspensions and nanosolid preparations) and nanocarrier drugs (e.g., liposome, polymer micelle, nanoparticles). The latest advances, which nano-drug delivery systems and nanocrystals studied in insoluble drugs formulations, were summarized.

poorly soluble drugs; nanometer; solubility

安徽省科技攻关项目(NO:1301042117)。

盛竹君，女，硕士研究生，主要从事药剂学研究。

徐维平，男，硕士生导师，研究方向：药剂学和药理学。

R9

A

1001-9677(2016)01-0013-03