尿酸与卒中的相关性研究进展

张　雪，李　华，邓　馨，郑艳芳　综述　黄　光　审校



尿酸与卒中的相关性研究进展

张雪1，李华1，邓馨1，郑艳芳2综述黄光3审校

100039北京，武警总医院：1.神经内科，2.护理部；3.100023北京，首都医科大学附属复兴医院神经内科

【关键词】尿酸；脑梗死；预后

随着饮食结构的改变、人口老龄化的发展、临床医疗水平的提高，中国人群中脑梗死的发病率呈逐年增高的趋势。其较为公认的危险因素有吸烟、酗酒、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、心脏病等。高尿酸血症仍有争议。越来越多研究证实，尿酸与心脑血管疾病、动脉硬化及代谢综合征密切相关。高尿酸常与高血压、2型糖尿病、脂代谢紊乱、肥胖等相伴发，其与代谢综合征密切相关，构成心血管疾病的危险因素。同时，高脂血症、动脉硬化、糖尿病等是脑血管疾病的独立危险因素。高尿酸是高脂血症、动脉硬化、糖尿病、心血管疾病等的独立危险因素，然而尿酸与脑血管疾病发病有怎样的相关性？其与脑血管疾病预后相关性如何？笔者对尿酸与卒中相关性研究进行综述，旨在对上述问题有一定的借鉴作用。

1尿酸——脑梗死的独立危险因素

临床研究证实，高尿酸是老年性疾病如原发性高血压、冠心病、腔隙性脑梗死、糖尿病的高危因素[1]。在台湾人群中，高尿酸血症是各种原因的心脑血管疾病和缺血性脑卒中的一个独立危险因素，尤其是在高危人群中(伴有高血压、糖尿病),甚至可能是低风险组(三酰甘油<8.3 mmol/L,葡萄糖5.6 mmol/L,BMI<27 kg/m2,血压<130/85 mmHg,无高血压、糖尿病病史。)[2]。文献[3]临床研究发现，将76例急性脑梗死患者和78例非急性脑梗死患者分别作为研究组和对照组,测定血尿酸观测值并比较两组之间的差异，证明了高尿酸血症是急性脑梗死的危险因素之一。血尿酸水平的变化与老年急性脑梗死密切相关，是老年脑梗死危险因素之一[4]。国外的临床研究表明，急性脑梗死患者的高尿酸血症患病率升高,同时，伴随三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平的升高,所以尿酸被视为急性脑梗死的危险因素之一[5]。文献[6]证明，高浓度尿酸是急性脑梗死的独立危险因素。高尿酸血症和老年性的心脑血管病等之间存在着正相关性，通过检测血尿酸对诊断心脑血管病具有临床应用的价值[7，8]。总之，尿酸已被多数研究视为脑梗死的重要危险因素，并且在临床上起到一定辅助诊断的作用。

2尿酸与脑梗死复发及预后的相关性

国外一项临床试验发现，血尿酸水平与复发性脑梗死之间有显著相关性[ 9]。研究结果显示，初发性、复发性脑梗死患者的血尿酸均明显高于健康对照组，血尿酸水平升高与脑梗死初发、复发均有关系，尤其是与复发性脑梗死的关系更密切。这说明脑梗死复发与尿酸是有相关性的，高尿酸血症可能是复发性脑梗死的危险因素之一[10]。

2.1高尿酸增加脑梗死的发病率、病死率目前，尿酸与脑梗死之间是损伤机制还是保护机制尚未定论。近几年，一些研究试图回答这个问题。大部分研究认为，尿酸的升高增高脑梗死的发病率和病死率，但也有认为尿酸对急性脑梗死有保护作用[11]。国外研究发现，伴有代谢紊乱的老年患者，急性缺血性/非栓塞性脑梗死的风险增加与尿酸水平升高有关[12]。同时发现，在动物模型中，高血清尿酸水平，独立于其他的预测因子，预示卒中更差的结果(死亡或监护中)和更多的血管事件的发生[13]。高尿酸血症是急性脑梗死早期预后不良的危险因素，可作为评估预后的参考指标，血尿酸浓度越高，预后越差，故在脑梗死患者的治疗过程中应当同时采用降低患者血尿酸浓度水平的措施，以改善预后[14]。高血压、高血糖、烟酒嗜好、高尿酸和高血脂是引起脑梗死的危险因素，定期测定脑梗死患者的血压、GLU、UA及血脂有助于判断病情及预后[15]。尤其是在老年人中，轻度的尿酸升高增加脑梗塞的危险，有临床试验证实抗高尿酸血症药物的应用减轻脑卒中的复发率[16]。虽然尿酸的作用在脑梗死病理生理学仍不确定,但在临床上可以考虑干预降低尿酸水平。

高尿酸血症损害心脑血管的可能机制为:(1)尿酸是一种水溶性物质，在血液中的物理溶解度很低。高尿酸血症时尿酸微结晶容易析出，沉积于血管壁，引起局部炎性反应，直接损伤血管内膜[17，18]；(2)高尿酸水平可促进低密度脂蛋白的氧化和脂质过氧化，并伴有氧自由基生成增加，参与炎性反应，直接促进动脉粥样硬化的生成与发展；(3)尿酸盐结晶作为炎性物质，刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂，刺激肥大细胞，激活和促进血小板聚集和血栓形成，由血小板释放的细胞因子可使平滑肌增生；(4)高尿酸血症可能通过嘌呤代谢促进血栓形成。

2.2高尿酸与血脂水平、动脉硬化关系密切高血尿酸和血脂异常关系十分密切，并且血尿酸和非高密度脂蛋白胆固醇呈正相关[19]。血清尿酸水平可反映颈动脉粥样硬化严重程度，是颅内动脉粥样硬化性狭窄的独立危险因素，且水平可提示狭窄的严重程度[20-22]。血尿酸水平的增高与颈部动脉斑块的形成及狭窄有关[23， 24]。年龄、性别、高血压病、高三酰甘油及高尿酸血症不仅是心血管疾病的危险因素，同样也作用于颈动脉粥样硬化的发生、发展[25]。血清尿酸和超敏C-反应蛋白参与了粥样硬化斑块的形成，并在不伴高血压等危险因素的腔隙性脑梗死首次发病机制中起重要作用[26]。高血压患者容易导致hs-CRP及UA升高，hs-CRP升高及UA升高合并高血压病发生颈动脉粥样硬化斑块风险增高[27]。血UA升高易患颅内动脉重度狭窄[28]。颈动脉斑块的发生及其稳定性与Hcy和UA水平有密切关系；不稳定斑块组的Hcy和UA水平显著高于无斑块组和稳定斑块组，随着Hcy和UA水平的升高,颈动脉不稳定斑块的发生率升高[29]。不稳定斑块脱落易发生血管的栓塞，最终严重可导致脑梗死，可以推测尿酸的升高可能导致脑梗死的形成。血尿酸水平升高与心脑血管内皮损伤密切相关, 血尿酸通过其含量的上升使血小板过度激活, 在脑梗死患者的血栓形成中发挥了核心作用[30]。实验显示，单纯高尿酸血症可促进血小板聚集，痛风急性发作组和高尿酸血症合并糖、脂代谢紊乱组血小板聚集率进一步增加；降低高尿酸对抑制血小板聚集有积极作用[31，32]。

2.3尿酸对神经的保护作用有研究表明，尿酸可引起动脉粥样硬化、代谢综合征、心脑血管疾病等，越来越多的文献也表明尿酸具有神经保护作用，并有文献[30-32]说明，在溶栓方面起着一定作用。国外有研究显示卒中发生后，尿酸的升高可能是是急性脑梗死患者短期较好的临床预后的独立预测指标，在此研究中，纳入了3231例急性中风患者，调查了其种族、生活习惯、既往病史、尿酸水平和临床预后等，结果提示高浓度的尿酸对脑梗死的短期预后有一定联系[33]。虽然，研究证实高尿酸可以导致冠心病的死亡率升高，但发现低尿酸水平可能与较高的脑梗死风险相关，那么高尿酸是否与低的脑梗死发病率确定有关，其中的联系是否说明尿酸具有脑保护机制，有待我们进一步的研究。

有研究表明，在血液透析患者中，尿酸与急性脑梗死的发生呈负相关[34]。国外一项临床试验中，将1136例脑梗死患者分为3组，一组为症状出现3 h内使用rt-PA组(rt-PA组)，一组为症状出现3 h内不使用rt-PA组(非rt-PA 组)，另一组为时间治疗窗之后使用rt-PA(后期治疗组)。结果显示，尿酸水平与临床疗效呈正比，并且仅在rt-PA组中尿酸水平对好的临床疗效具有独立预测的作用[35]。由此猜想，尿酸不是单纯的神经保护作用，很可能在溶栓中起有效作用，在病发的3 h内有显著疗效，但其安全性有待进一步查证。尿酸升高有助于脑梗死患者缺血再灌注治疗得到更好的预后；在大脑中动脉梗塞和溶栓治疗后脑实质出血的患者中，尿酸处于低水平，因此，在脑梗死患者溶栓治疗中使用外源性UA，尿酸可以充当潜在神经保护的角色[36]。在另一个临床试验中，同样有类似的结论得出：将rt-PA与UA联合用药治疗脑梗死的患者效果优于rt-PA[35]。

有学者研究，通过核磁弥散加权像评价急性脑梗死患者症状出现的24 h内颅脑变化，和运用修订NIH卒中量表进行测评，并使用溶栓剂治疗，检测发现尿酸水平在48 h下降，并又逐渐上升，呈U形曲线。通过这一结果，笔者认为尿酸可能是急性脑梗死的一种消耗性的、可再生的抗氧化剂，而且这种模式似乎受血栓再通成功率和梗死面积大小的影响[37]。脑梗死发生的第1周中尿酸的下降与梗死严重程度、较差的病情发展和不良的长期预后相关。UA与脑梗塞的严重性和认知功能障碍有关，甚至尿酸轻微的升高对大脑的认知功能有一定改善。动物实验结果表明可溶性的尿酸类似物对脑梗死和相关神经退行性疾病的存在着潜在治疗作用。有研究显示，脑梗死早起，使用rt-PA溶栓治疗，同时与尿酸联合使用，结果提示联用治疗是安全的，同时增加了脑部保护作用，减少了脂质过氧化 。双重控制外源性的UA和rt-pa的临床疗效值得在更大的急性中风试验进一步调查。在老鼠大脑中动脉梗死早期使用尿酸，有神经保护作用，尿酸可以降低梗死面积、改善神经功能、减弱炎性反应和提高rt-PA的作用。

在急性缺血性中风患者中,血清尿酸的增加，可以提高脑梗死的预后。血液中血清尿酸每增加0.06 mmol/L，就有12%概率增加良好的临床预后结果。这一发现补充说明了在缺血性脑梗死中尿酸与氧化损伤的相关性。含氧自由基有兴奋毒性和缺血性神经元损伤的作用,并提出用尿酸对缺血性中风和相关的神经退行性疾病有潜在的治疗作用。更有研究提示尿酸升高是青年急性脑卒中的良好的临床结果的一个独立预测因素。

总之，尿酸可能不是单纯的神经保护作用，可能在溶栓中起有效作用[38]。尿酸升高有助于脑梗死患者缺血再灌注治疗得到更好的结果；这些结果支持评估脑梗死患者溶栓治疗的外源性UA潜在的神经保护作用，甚至有人将rt-PA与UA联合用药治疗脑梗死的患者效果优于rt-PA[39，40]。同时，有研究对694例年龄90～108岁的中国老年男性测评精神状态和测量血清尿酸水平，得出结论在90～108岁的老年男性中，更高的尿酸水平与更低的认知损伤风险有关[41]。104例帕金森病患者按照有无认知功能障碍分成两组，发现有认知功能障碍组的尿酸水平较无认知功能障碍的低，血清尿酸水平和认知损伤有关，低尿酸水平预示着认知功能下降。相比于痴呆患者，未患痴呆的人群尿酸水平相对较高，虽然尿酸的升高导致心血管疾病的风险升高，但痴呆的风险下降，并且在以后的生活中有更好的认知功能。

综上所述，有国外研究人员针对亚洲人群进行研究，其中脑梗死人群包括初次发病和复发性脑梗死，结果显示尿酸水平与患者功能预后之间呈U形分布，即大部分功能预后差的患者，其尿酸水平是<280 mmol/L或>410 mmol/L。研究人员认为尿酸与血管结果之间无重大关系,这取决于尿酸的水平，尿酸对脑梗死的预后既可能有保护作用，又可能是有害作用。研究结果表明, UA升高本身可能不会导致缺血性中风。尿酸对脑梗死的发生机制和保护机制需进一步研究，在临床上有利于预防、诊断和治疗脑梗死。

【参考文献】

[1]陈妹珍.血尿酸测定在几种常见老年性疾病中的临床意义[J].中国医药指南,2013,11(14):615-616.

[2]Chen J H, Chuang S Y,Chen H J,etal.Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause,cardiovascular,and ischemic stroke mortality: a Chinese cohort study[J].Arthritis Rheum,2009,61(2):225-232

[3]王文杰,成新雨.血尿酸水平与急性脑梗死关系的探讨[J].中国医药指南,2013,11(3):100-101.

[4]臧福才,李化.老年急性脑梗死患者血尿酸变化分析[J].中国保健营养,2012,(11):4356-4357.

[5]Mehrpour M, Khuzan M, Najimi N,etal.Serum uric acid level in acute stroke patients[J].Med J Islam Repub Iran,2012,26(2):66-72.

[6]Karagiannis A, Mikhailidis DP, Tziomalos K,etal.Serum uric acid as an independent predictor of early death after acute stroke[J].Circ J.2007,71(7):1120-1127.

[7]张红梅.血尿酸检测在心脑血管疾病诊断中的应用价值[J].中外医疗，2013,14(5):182-183.

[8]李江涛,秦志红,李佩宏.血尿酸水平与脑梗死的相关性分析[J].实用中西医结合临床,2013,13(2):81-82.

[9]张正云.脑梗死患者血糖、尿酸和纤维蛋白原指标的检测[J].试验与检验医学,2013,31(1):94-95.

[10]刘妍汐,文治成.复发性脑梗死与血尿酸水平的关系[J].山东医药,2012,52(45):47-48.

[11]Gerber Y, Tanne D, Medalie J H，etal.Serum uric acid and long-term mortality from stroke, coronary heart disease and all causes[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2006,13(2):193-198.

[12]Milionis H J, Kalantzi K J, Goudevenos J A,etal.Serum uric acid levels and risk for acute ischaemic non-embolic stroke in elderly subjects[J].J Intern Med,2005,258(5):435-441.

[13]Weir CJ, Muir SW, Walters MR,etal.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke[J].Stroke,2003,34(8):1951-1956.

[14]施彦,赖文娟.血清尿酸浓度水平与脑梗死患者预后的关系研究[J].中国当代医药,2013,20(2):64-65.

[15]李红娟,李庆.脑梗死患者相关危险因素分析[J].中国卫生检验杂志,2013,23(2):487-491.

[16]Schretlen D J, Inscore A B, Vannorsdall T D.Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults[J].Neurology,2007,69(14):1418-1423.

[17]官国东,宁为民,林家东.高尿酸血症与动脉硬化性脑梗死的关系研究[J].吉林医学,2010，31(24):4064-4065.

[18]薛丽,张爱伦.高尿酸血症与心血管疾病研究进展[J].医学综述杂志,2006,12(2):90-91.

[19]范志广.血尿酸与非高密度脂蛋白胆固醇关系的分析[J].中国保健营养,2012,15(11):4293.

[20]周君,李新,王纪佐,等.血尿酸与急性缺血性脑卒中及动脉粥样硬化的相关性研究[J].武警后勤学院学报(医学版),2013,22(5):386-388 .

[21]杨月仙.血清尿酸与颈动脉粥样硬化及脑梗死的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2013,21(5):66-67.

[22]张素平,吴文法,范红星.高尿酸血症与颅内动脉粥样硬化性狭窄相关性研究[J].中国实用内科杂志,2013,33(2):138-141.

[23]周红平,韩淑辉.高尿酸血症与缺血性脑卒中患者颈部动脉斑块及狭窄的关系[J].中国社区医师,2013,15(1):38-39.

[24]张军艳,吴新艳,栗延伟.急性脑梗死尿酸和颈动脉粥样硬化斑块的相关性分析[J].航空航天医学杂志,2013,24(5):519-520.

[25]莎仁高娃,谭莉.颈动脉粥样硬化与心血管主要危险因素的相关性研究[J].临床超声医学杂志,2013,15(1):25-28.

[26]王姝.血清尿酸、超敏C?反应蛋白与腔隙性脑梗死患者颈动脉粥样硬化程度的相关分析[J].中国现代神经疾病杂志,2013,13(1):66-69.

[27]赵含章,朱芳,丁明岩.原发性高血压患者超敏C 反应蛋白、血尿酸与颈动脉硬化斑块的相关性研究[J].沈阳医学院学报,2012,14(4):211-213.

[28]马春,张京岚.颅内和颅外动脉重度狭窄患者心血管危险因素的比较[J].心肺血管病杂志,2013,32(3):295-298.

[29]吴银艳,吴臣义,陈卓友.脑梗死患者血同型半胱氨酸和血尿酸水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系[J].实用临床医药杂志,2012,16(22):83-84.

[30]马逸婷,王志伟.脑梗死患者血尿酸水平检测的价值意义[J].中国实用医药,2013,8(17):97-98.

[31]陈丽红.高尿酸血症与血小板聚集关系的研究[D].青岛大学内分泌科硕士学位论文,2012.

[32]田佳楠.青年脑梗塞颅内外动脉狭窄危险因素的分析[D].吉林大学脑血管病硕士学位论文,2013.

[33]Zhang X L, Zhang J T, Peng Y,etal.Association between serum uric acid and short-term clinical outcome among patients with acute stroke[J].Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi,2012,33(5):529-533.

[34]Chiquete E, Ruiz-Sandoval JL, Murillo-Bonilla LM,etal.Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke: PREMIER study[J].Cerebrovasc Dis,2013;35(2):168-174.

[35]Chen Y, Ding X, Teng J,etal.Serum uric acid is inversely related to acute ischemic stroke morbidity in hemodialysis patients[J].Am J Nephrol,2011,33(2):97-104.

[36]Hong JM, Bang OY, Chung CS,etal.Influence of recanalization on uric acid patterns in acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2010,29(5):431-439.

[37]Brouns R, Wauters A, Van De Vijver G,etal.Decrease in uric acid in acute ischemic stroke correlates with stroke severity, evolution and outcome[J].Clin Chem Lab Med,2010,48(3):383-390.

[38]Logallo N, Naess H, Idicula TT,etal.Serum uri acid: neuroprotection in thrombolysis. The Bergen NORSTROKE study[J].BMC Neurol,2011,11:114.

[39]Amaro S, Urra X, Gómez-Choco M,etal.Uric acid levels are relevant in patients with stroke treated with thrombolysis[J].Stroke,2011,42(1 Suppl):S28-32.

[40]Amaro S, Cánovas D, Castellanos M,etal.The URICO-ICTUS study, a phase 3 study of combined treatment with uric acid and rt PA administered intravenously in acute ischaemic stroke patients within the first 4.5 h of onset of symptoms[J].Int J Stroke,2010,5(4):325-328.

[41]Seet R C, Kasiman K, Gruber J,etal.Is uric acid protective or deleterious in acute ischemic stroke? A prospective cohort study[J].Atherosclerosis,2010,209(1):215-219.

(2015-12-26收稿2016-04-21修回)

(责任编辑郭青)

作者简介：张雪，本科学历，护师。 通讯作者：邓馨，E-mail:565980237@qq.com

【中国图书分类号】R651.1