超临界CO2技术制备组织工程支架材料的研究进展

王　芬,李良平,刘长路,唐　婧,王　坤

(四川文理学院化学化工学院，四川 达州 635000)



超临界CO2技术制备组织工程支架材料的研究进展

王芬,李良平,刘长路,唐婧,王坤

(四川文理学院化学化工学院，四川 达州 635000)

摘要：从原料、制备方法以及支架材料的生物活性评价等方面对超临界CO2技术在组织工程支架材料制备中的应用进行了综述，指出了存在的问题，并对此制备技术的发展及制备产品的应用进行了展望。

关键词：超临界CO2；三维多孔支架；组织工程

组织工程是将体外培养的具有一定功能的组织细胞种植在适合细胞生长、分化、迁移的生物相容性三维多孔支架上，然后将布满活性细胞的支架移植到人体器官内使其随着细胞的生长而扩散，最后支架降解，完成使命，达到修复受损组织的目的[1]。

目前，用于制备组织工程支架的材料主要包括天然高分子材料、合成高分子材料、无机材料(陶瓷材料为主)以及复合材料等[2]。组织工程支架材料既需要有良好的生物相容性和生物活性，又需要有一定的力学性能。单一组分的组织工程支架材料往往无法同时满足这些要求。与单一组分或结构的组织工程支架材料相比，复合材料的组织工程支架材料具有性能可调的特点。因此，利用具有不同性质的复合材料构建组织工程支架是当今的研究热点。通过选择合适的复合材料及组分配比，可以得到降解特性和机械力学性能均可调、相互匹配可适应实际应用的新材料。

传统制备组织工程支架材料的方法有纤维粘接法、热致相分离/冻干法、溶液浇铸法/颗粒沥滤法、气体发泡法、静电纺丝法、三维打印法等[3-8]。其中大多数方法存在有机溶剂残留多、孔洞通透性差、生长周期长、工艺条件苛刻以及过程不可控等缺点。超临界CO2技术基于超临界CO2独特的理化性质，无毒无污染，传质性能可调以及与有机溶剂的高度亲和性，避免了上述问题，成为一种绿色易行的组织工程支架材料制备技术[9]。

超临界CO2用于制备组织工程支架材料的方法主要有超临界CO2发泡技术、超临界CO2相转化技术以及超临界CO2技术与传统制备方法相结合等。各种制备方法的原理不同，对材料的要求也有所不同。

1超临界CO2发泡技术

超临界CO2发泡技术是将超临界CO2渗入到聚合物中形成泡核，在降压时膨胀成孔洞从而形成多孔结构。通过调节聚合物分子量和发泡过程中的饱和压力、温度、时间、降压速率等工艺参数来调整发泡支架材料的形态、孔径及其分布。广泛采用的聚合物支架材料有合成高分子材料如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、无规聚苯乙烯(APS)以及天然高分子材料等。

1.1共混复合材料

单一组分的三维支架材料易出现孔连通性差、孔闭合等现象，孔形态难以控制且很难满足支架材料的性能要求。为此，研究人员对支架材料进行了改进，将无机材料、天然高分子材料、合成高分子材料以及生物活性因子进行复合，不仅可以改善支架性能，而且可以通过调节各组分的比例，有目的地调控支架性能。

邢禹彬等[10]将超临界CO2反复循环萃取法与一次性升压法作比较，制备了外消旋聚乳酸(PDLLA)/磷酸三钙(TCP)复合支架材料。结果表明，TCP在支架材料中的分散性很好，材料压缩模量和压缩强度分别可达71.8 MPa和7.1 MPa，比单纯的PLA材料明显增大。且超临界CO2反复循环萃取法所制备材料的开孔率比传统的一次性升压法制备的提高10%左右，孔径为200～300 μm，孔壁上有丝网型等几种适合细胞种植的特殊微隙形态。

丁珊等[11]用超临界CO2反复循环萃取法制备了以胶原纤维为网络的PDLLA/TCP复合支架材料，孔洞之间的“隧道” 结构有助于细胞的粘附与迁移、营养物质的交换和代谢产物的排出。当胶原纤维添加量为6%时, 支架材料的开孔率比不加胶原纤维时高大约25%；均匀分布于支架材料中的胶原纤维网络显著提高了支架材料的开孔率，但是支架材料的压缩模量和压缩强度下降严重。

Salerno等[12]采用超临界CO2发泡技术制备了PCL以及PCL/羟基磷灰石(HA)复合支架材料，TEM测试结果表明HA在支架材料中分布均匀。制备过程中热处理过程和降压模式对支架材料形态有明显影响。两步降压方式会在大孔中形成小孔，更有利于迁移细胞的粘附、增殖和分化。而缓慢降温的样品制备的支架材料孔密度比液氮降温的样品高一个数量级，这可能与热处理导致聚合物的结晶度不同有关。同时，延长泄压时间导致孔径增大、孔密度下降。但添加HA对支架形貌影响不大。

Ji等[13]在亚临界和超临界CO2下制备了PDLLA/PEG复合支架材料。结果表明，PDLLA和PEG混合均匀，增加PEG含量可增加支架材料的相对结晶度和亲水性。温度为25～55 ℃、压力为60～160 bar、PEG含量为30%的样品，采用超临界CO2发泡技术可得到孔径可控的高度多孔的支架材料，孔径为15～150 μm，平均孔隙率为85%。由于PEG的存在，制备的PDLLA/PEG复合支架材料的介质吸收性能和降解速率都比纯PDLLA的更佳。

Yang等[14]制备了聚碳酸亚丙酯/氧化石墨烯(GO，含量1%)纳米复合材料，将此复合材料置于超临界CO2下发泡制备了三维多孔材料，发泡后材料的孔呈圆形，分布均匀，孔径随温度变化明显，当温度从20 ℃升到80 ℃时，孔径从17.3 μm增大到70 μm；压力增加，孔径增大，孔密度减小。采用小鼠成纤维细胞L929进行细胞毒性和体外细胞培养实验，结果表明所制备的多孔材料无细胞毒性，其三维结构支持细胞粘附，有望用于组织工程实际应用中。

Wu等[15]通过热熔混合制备了聚丁二酸丁二醇酯(PBS)/埃洛石纳米管(HNT)复合物，动力流变学测量结果表明，随着HNT含量的增加，PBS/HNT纳米复合物的储能模量、损耗模量、复合物黏度均增加。随后进行超临界CO2发泡实验，在HNT含量为5%时所制备的材料孔径最小、孔密度和体积膨胀率最大。饱和压力越大，孔径越小，体积膨胀率越大。饱和温度越高，孔径越大，体积膨胀率越大。在饱和温度达到120 ℃时，发生了孔形貌从闭合的多孔向相互连接的开放多孔转变，这是因为HNT的加入在孔凝固过程中产生了应力作用。

1.2共聚物高分子材料

将两种及两种以上高分子共聚以改进单一聚合物材料的性能，通过改变共聚物中两种结构的比例来调节支架材料形态。研究表明共聚得到的支架材料性能往往比单一组分以及简单共混得到的支架材料性能更优。

罗丙红等[16]在超临界CO2中合成了壳聚糖(CS)与PDLLA的共聚物，并与PDLLA均聚物共混，同时在此超临界CO2环境下制备了复合多孔支架材料，其孔洞分布均匀、连通性较好，孔内壁具有非常独特的长沟壑形微观结构；而CS/PDLLA直接共混体系制备的多孔支架材料孔洞大小分布不均，孔洞连通性差，CS与PDLLA相容性差以至于CS有明显的团聚和脱落现象。

Ji等[17]在环境压力和高压CO2环境下，分别将戊二醛(GA)和京尼平(GP)与壳聚糖交联制备了多孔水凝胶支架材料。在高压CO2环境下制备的水凝胶无论是表面还是断面都呈现三维多孔形态，而压力影响不明显。体外细胞培养实验证实，制备的水凝胶的三维结构可支持细胞渗透和增殖，表明壳聚糖水凝胶在新血管形成和细胞生长方面具有潜在的应用价值。

刘倩倩等[18]采用超临界CO2发泡技术制备了一系列聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)多孔支架材料。结果表明，随着PLGA组成中乳酸含量的增加，支架材料平均孔径增大且连通性增强。

Kim等[19]采用聚(L-丙交酯-co-ε-己内酯)(PLCL)在超临界CO2下制备了孔连通性好、无细胞毒性的三维支架材料，平均孔径为100～200 μm，且孔径随压力的增大而减小，随温度的升高稍有增大。

超临界CO2发泡技术通常不需加入有机溶剂，但难以控制多孔结构的尺寸和形状，易形成致密闭合的孔结构，且要求聚合物与超临界CO2亲合力好，不适用于结晶性聚合物，因此限制了其应用。

2超临界CO2发泡技术/粒子沥滤法

超临界CO2发泡技术/粒子沥滤法是在超临界CO2发泡前将致孔剂与原料共混，利用致孔剂比例及致孔剂粒径大小来调节支架材料的孔隙率及孔径，制备不同功能的组织工程支架，实现支架孔径可控。

滕新荣等[20-21]以NaCl为致孔剂，采用超临界CO2发泡技术制备了PDLLA、PDLLA-PEG以及PDLLA/HA三维多孔支架材料，通过调节致孔剂比例，形成了高度开孔、孔径为100～500 μm、孔隙率最高达80%的PLA及共聚物三维多孔支架材料。

张育敏等[22]以NaCl为致孔剂，制备了PLA/骨基质(BMG)多孔复合型生物活性骨支架材料，BMG比例与支架材料的孔隙率及细胞相容性呈正相关，与力学性能呈负相关；含30%BMG的复合支架材料具有良好的综合性能，其抗压强度达到35.8 MPa，孔隙率达到78.3%，孔径为50～150 μm，有较好的细胞相容性，可作为骨植入材料及组织工程支架材料。

Annabi等[23]以NaCl为致孔剂，采用CO2发泡技术制备了PCL多孔支架材料以及PCL和弹性蛋白的复合物。当温度为70 ℃、压力为65 bar、处理时间为1 h、降压速率为15 bar·min-1、NaCl质量分数为30%时，所制备的PCL支架材料平均孔径为540 μm，孔隙率为91%。然后将弹性蛋白植入并交联到PCL支架材料中，结果表明，在高压CO2下弹性蛋白可渗透到整个PCL支架材料中，且形成均一的多孔结构。

刘晓明等[24]以NaCl为致孔剂，采用超临界CO2发泡技术制备了PLA、PLA/脱矿骨基质(DBM)复合支架材料，研究PLA分子量及DBM/PLA比例对多孔材料孔形态及力学性能的影响，并进行复合材料体外细胞毒性实验。结果表明，复合材料的孔隙率(60%～85.52%)随着PLA分子量的增加而增大，其中10万分子量的PLA支架材料抗压强度及弹性模量最高。DBM比例增大，复合材料抗压强度和弹性模量均降低。最佳复合比例为6∶4的DBM/PLA复合材料结合较为致密，孔隙分布均匀，孔连通性好，其抗压强度及弹性模量为108.72 MPa及13.82 MPa，孔隙率为79.71%，孔隙大小为200～400 μm，且在孔隙内仍可见大量孔径为20～30 μm的小孔。细胞毒性实验表明，此比例下材料的细胞毒性为0级或1级，达到了组织工程支架材料的基本要求，可作为临床用骨植入材料。

超临界CO2发泡技术/粒子沥滤法容易通过改变致孔剂粒径大小和掺入比例来调节支架材料的孔径和孔隙率，但在后续处理中，内部致孔剂的沥滤消除、制备周期长等为该技术的应用带来一定的困难。

3超临界CO2相转化技术

超临界CO2相转化技术(亦称超临界CO2反溶剂工艺)是利用超临界CO2对有机溶剂的特殊溶解能力将其引入到现有制备工艺中，以超临界CO2为非溶剂，利用相转化制得相互连通的多孔结构，在降压时由于超临界CO2具有超强的溶解能力和渗透性，将溶解的有机溶剂一并带出，从而能有效地除掉残留的有机溶剂。

Tsivintzelis等[25]以二氯甲烷为溶剂，采用超临界CO2相转化技术制备了PLLA多孔支架材料，增大PLLA初始浓度、CO2浓度、压力和降低温度均会减小平均孔径。此外，Tsivintzelis等[26]将有机改性的蒙脱石掺入PLLA中，采用超临界CO2相转化技术制备了纳米PLLA复合支架材料。结果表明，加入微量的改性蒙脱石对复合支架材料的影响非常明显，形成的孔更大、更均匀。这可能是添加物的存在改变了纳米复合材料的结晶行为。

Kang等[27]以二氯甲烷为溶剂，利用超临界CO2相转化技术制备了丝素蛋白/PLA复合支架材料。结果表明，随着丝素蛋白含量的增加，支架材料孔隙率降低，孔连通性变差；随着陈化温度(135～175 ℃)的升高，支架材料平均孔径增大，在175 ℃时达到最大(32.21 μm)；随着陈化压力(16 MPa、20 MPa、24 MPa)的增大，支架材料平均孔径增大(16.35～18.93 μm)。研究还表明，丝素蛋白的加入提高了支架材料的抗压性能和生物响应性能。

Duarte等[28]通过超临界CO2相转化技术制备了负载药物地塞米松的淀粉和PLLA的复合多孔支架材料。地塞米松用来引导干细胞的成骨分化，地塞米松的存在没有影响支架材料的孔隙率和相互连通性。支架材料的膨胀率达到90%，药物释放实验表明地塞米松的持续释放达到21 d。

丁兆红等[29]以丙酮为溶剂在超临界CO2中制备了PCL三维多孔支架材料，支架材料的平均孔径为40～80 μm，孔径分布较好，压力对孔径的影响不大；随着PCL初始含量的增加和温度的降低，多孔支架材料的孔径减小。并通过体系的相平衡热力学行为解释了CO2压力与温度对所制备的多孔支架材料孔径的影响。

Deng等[30]以碳酸氢铵为致孔剂，采用超临界CO2相转化技术制备了PLLA支架材料，所用溶剂有二氯甲烷、二氧六环以及二氯甲烷/二氧六环1∶1的混合物。所得的PLLA多孔支架材料既含大孔也含小孔，且孔径可控，孔隙率高(>95%)，孔洞相互连通，呈纳米纤维网状结构，压缩强度可达100 kPa，有机物残留量低(<12×10-6)。

超临界CO2相转化技术在组织工程中由最初的主要用于二维多孔膜的制备拓展到三维多孔支架的制备，且可用于结晶型聚合物，拓展了超临界CO2技术在组织工程中的应用范围。

4热致相分离/超临界CO2干燥技术

超临界流体具有特殊性能(可连续地进入气相或液相状态，不发生相变)，超临界CO2不仅具有萃取作用，而且会对所形成的多孔结构起到干燥作用，且干燥过程不产生气-液界面，因而不会产生过大的表面张力，彻底解决了现有工艺干燥过程的结构塌陷问题。

Karakecili等[31]在壳聚糖的醋酸溶液中加入不同浓度的纳米羟基磷灰石(nHAP)，搅拌24 h、超声波处理1 h以分散nHAP，在-20 ℃环境下冷冻得到凝胶，然后在此温度下用丙酮交换水，处理后的凝胶放入高压容器中，通入CO2，设置温度为35～60 ℃、压力为100～200 bar，通入5～15 g·min-1的CO24～6 h以干燥支架材料。支架材料完全干燥后在20 min内泄压至大气压。结果表明，nHAP均匀地复合在材料中，这将在骨组织工程中起到很好的引导骨细胞生长的作用，且复合支架材料的压缩模量增强、吸水量增加；成纤维细胞体外实验表明该支架材料无细胞毒性。

Cardea等[32]将PLLA溶于氯仿中形成不同浓度的均相溶液，然后在-30 ℃下相分离24 h，利用超临界CO2在35 ℃、不同压力下干燥4 h，泄压时间为10 min。制备的样品孔隙率高(88.0%～97.5%)，同时存在微米级(10～30 μm)和纳米级(200 nm)的孔，大孔的内壁布满纳米级孔。有机溶液残留量低于5×10-6。而利用此方法在不同浓度的PLLA的氯仿溶液中加入10%布洛芬[33]，仍然可以得到孔分布均匀的多孔支架材料。X-射线光电子能谱实验表明，药物在支架材料中分布均匀，且药物的加入不影响孔的形成，但负载药物后支架材料表面变得多孔。研究发现压力和温度对支架材料形态无影响。

此法中超临界CO2所起的作用与超临界CO2相转化技术中有部分相同，即干燥作用，保持超临界状态，利用一定速度的新鲜CO2吹扫聚合物溶液，可将有机物带出，达到干燥的目的。

5超临界流体技术与其它技术相结合

超临界流体技术还可以与其它技术相结合，如超临界CO2与静电纺丝相结合、超临界CO2与乳液模板法相结合等，以发挥超临界流体的优势，达到制备组织工程支架的目的。Nelson等[34]先将PCL与明胶按50∶50的比例混合再静电纺丝，然后在超临界或亚临界CO2状态下混入罗丹明B，并与单用PCL比较。结果表明，静电纺丝PCL/明胶(50∶50)混合的注入特性比单用PCL要好，混入明胶会降低无定形PCL的流动性，但会提高暴露后或结晶后的PCL的流动性，且可以加固混合体结构，提高罗丹明B负载容量，延长释放时间。

6展望

超临界CO2技术在组织工程支架材料制备中的应用受到越来越多研究者的关注，其与传统三维组织工程支架材料制备方法相结合，弥补了传统方法的不足，并取得了一定的研究进展。然而，对于超临界CO2的作用机理尚需进一步深入研究，如从理论上掌握、实现可控三维孔洞结构和满足组织工程支架机械性能结构的构建，以及进一步提高和稳固性能以拓宽应用领域的方法。随着现代化工技术和生物工程的不断发展，超临界流体技术在组织工程领域将具有更加广阔的应用前景和发展潜力。

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Research Progress on Tissue Engineering Scaffold Material Prepared by Supercritical CO2Technology

WANG Fen,LI Liang-ping,LIU Chang-lu,TANG Jing,WANG Kun

(SchoolofChemistryandChemicalEngineering,SichuanUniversityofArtsandScience,Dazhou635000,China)

Abstract：The applications of supercritical CO2 technology in preparation of tissue engineering scaffold materials are summarized in aspects of raw material,preparation methods and biological activity evaluation,and the problems are also discussed.The progress of the preparation technology and application of these products are prospected.

Keywords：supercritical CO2；3D porous scaffold；tissue engineering

基金项目：四川省教育厅自然科学基金资助项目(15ZB0322)，四川文理学院大学生科研项目(X2014Z010)

收稿日期：2016-02-29

作者简介：王芬(1983-)，女，湖北钟祥人，讲师，研究方向：生物医用高分子材料，E-mail：67755152@qq.com。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.05.001

中图分类号：R 318.08

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2016)05-0001-05