基于树突细胞的肿瘤疫苗研究进展

陆虹旻　李林凤　高建新#

上海交通大学医学院附属仁济医院　临床干细胞研究中心　肿瘤发生与免疫研究室1(200127)上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科2

·特约文稿·

基于树突细胞的肿瘤疫苗研究进展

陆虹旻1,2*李林凤1高建新1#

上海交通大学医学院附属仁济医院临床干细胞研究中心肿瘤发生与免疫研究室1(200127)上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科2

摘要肿瘤免疫治疗虽然早已提出，但作为战胜癌症必不可少的途径是近几年才有的共识。肿瘤免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，但要真正战胜癌症，还是需要安全、有效的主动免疫治疗途径。树突细胞(DC)是衔接天然免疫和适应性免疫的桥梁，也是决定适应性免疫性质，即免疫或耐受的关键细胞。因此，以DC为载体的安全、高效、特异和广谱的肿瘤疫苗在肿瘤免疫治疗中具有不可替代的重要地位。由于DC的高度异质性，基于DC的肿瘤疫苗研究遇到了瓶颈。本文结合笔者的研究经历，综述DC肿瘤疫苗的研究进展及其迫切需要解决的问题。

关键词树突细胞；癌症疫苗；抗原，肿瘤

一、树突细胞(dendritic cells, DC)发展简史

“Dendritic cells”一词于1973年由加拿大免疫学家Ralph Steinman在描述小鼠脾脏细胞中具有特异性树枝状形态的一小群细胞时引入[1]。关于DC的研究在经过了发现后初期因细胞数量稀少而沉寂二十年后出现了爆发式的增长，每年有数千篇关于DC的科技论文发表，这得益于小鼠和人体外DC扩增技术的建立和浆细胞DC亚群的发现[2]。随着在该领域研究的深入，我们越来越深刻地了解DC在机体免疫中发挥着独特、关键的功能，其在固有免疫和适应性免疫应答中均处于关键性的枢纽位置。这一发现将免疫学带入了一个全新的领域，Ralph Steinman也因此被授予2011年诺贝尔生理学或医学奖[3]。

二、DC的一般特征

DC具有职业化加工、呈递抗原，激活幼稚T细胞或调节效应T细胞的功能。其具有免疫原性和耐受原性，前者表达高水平白细胞介素(IL)-12，后者则表达高水平IL-10[4]，其免疫和耐受特性在环境因子的作用下可发生转换。

DC由普通骨髓干细胞分化而来，其直接前体细胞的来源、特征至今尚不清楚，存在争论[5]。DC几乎存在于所有组织中，尤其更多地分布在与外界抗原接触的部位，如淋巴器官、肠道和皮肤内外黏膜层。组织中的DC通常是未成熟的，它们能非常有效地吞噬细胞外物质，但不释放细胞因子，即所谓的未成熟DC(IDC)。IDC的特点是：①前期不表达高水平主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子；②共刺激分子如CD40、CD86、CD70、OX40L等处于较低水平；③有一组特定的趋化因子受体[6]。虽然IDC会向T细胞呈递抗原，但在缺乏适当的共刺激信号的情况下，IDC会向T细胞呈递抑制信号，导致抗原特异性T细胞分化为无能T细胞(anergic T cells)，其克隆扩增受限并分化为CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg细胞)，最终促进免疫耐受形成[7]。

已知某些刺激信号可促进IDC的成熟，如微生物相关分子模式(MAMPs)、损伤相关分子模式(DAMPs)、免疫复合物以及众多的细胞因子和趋化因子。相对于IDC，成熟DC(MDC)吞噬抗原的能力有限，但具有如下特点：①细胞表面表达的MHC Ⅱ类分子水平升高；②由于表达特定趋化因子受体(如CCR7)而获得迁移至淋巴结的能力；③分泌大量细胞因子/趋化因子[6,8]。因此，MDC能高效地激发适应性免疫应答，其能力远超过包括B细胞和巨噬细胞在内的其他抗原呈递细胞(APC)[9]。此外，DC的免疫刺激功能并非仅限于诱导细胞免疫应答，其还能影响体液免疫。

三、DC的异质性和亚群

DC实际上是一群主要功能相似但具有高度异质性的专职APC。DC存在数个形态和表型不同的亚群[10]，主要有髓样DC(myeloid DC, mDC)和淋巴样DC，对免疫系统具有不同的调节功能。例如，人表皮Langerhans细胞能通过分泌IL-15有效刺激CD8+T细胞，人CD14+真皮DC可产生高水平的IL-12，从而促进初始B细胞(naive B cells)分化成分泌抗体的浆细胞[11]；小鼠CD8α+DC(人CD141+DC)有高效的交叉呈递能力，在体内对外界抗原的反应最为敏感[12]。浆细胞DC(plasmacytoid DC, PDC)是DC中一个特殊的亚群，较之传统的mDC，PDC表达众多包括Toll样受体(TLRs)家族成员在内的识别受体，因而能更为敏感地对MAMPs和DAMPs产生反应。在病毒感染时，PDC可分泌大量Ⅰ型干扰素，引发Th1型免疫反应，在抗病毒免疫中发挥重要作用，而mDC则不具备这种功能。

近年来，另一种兼有自然杀伤细胞(NK细胞)功能的DC或兼有DC功能的NK细胞，称为自然杀伤性DC(natural killer DC, NKDC)，在大鼠、小鼠和人体相关研究中均有描述。但是，无论对该细胞群的来源有何种争论, 其兼具DC和NK细胞功能的事实难以否认。NKDC不但能杀伤靶细胞并呈递抗原，还能产生水平高于NK细胞的γ干扰素，调节适应性免疫应答，在自身免疫和肿瘤等疾病中起重要作用。在小鼠NK1.1+CD11c+群体中含有B220+和B220-NKDC亚群[13]，B220+亚群被描述为产生干扰素的杀伤性DC(interferon-producing killer DC, IKDC)，在抗肿瘤免疫反应中起重要作用。事实上B220-NKDC也产生高水平的干扰素，尤其是在免疫反应过程中。

四、DC与肿瘤等疾病

DC与感染、炎症、自身免疫性疾病、过敏等多种病理生理现象有关，在先天免疫和适应性免疫中均处于关键地位。随着对免疫系统在肿瘤发生、发展和治疗中作用的了解[14-15]，DC在抗肿瘤治疗方面的作用也变得越来越受到重视[16-17]。已证实肿瘤内mDC水平升高与临床治疗预后改善相关。反之，有研究表明特定的DC亚群出现功能缺陷会促进肿瘤发生、发展和化疗耐药。肿瘤区域免疫耐受性DC包括CD123+PDC和CD208+mDC增多，被多个研究证明是临床预后不良因素。

随着DC基础研究的发展，逐渐有研究开始利用DC进行干预治疗。DC介导的免疫反应作为一种治疗手段被用于尝试治疗多种疾病，包括感染、自身免疫性疾病、过敏和恶性肿瘤[18-21]，其中治疗恶性肿瘤的DC肿瘤疫苗是相关研究中最受关注的课题。

五、DC介导的肿瘤免疫治疗

目前一般将基于DC的抗肿瘤治疗根据不同治疗方式分为4类：①空载DC回输；②DC在体外负载肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)后回输[22-23]；③DC在体内负载TAA；④应用DC来源的囊泡(exosomes)。

DC在体外负载抗原可有不同的方式，包括：①将IDC暴露于自体肿瘤细胞裂解液；②将IDC和重组TAA共同孵育培养；③以提取自恶性细胞的RNA或编码TAA 的RNA和表达TAA的载体转染DC；④将DC与灭活肿瘤细胞融合，形成所谓的“dendri-tomes”[24-25]。

在体内将TAA递送至DC的方法有两种：①将TAA融合入针对DC表面特定标记物的单克隆抗体中，如淋巴细胞抗原75(LY75)、CD209、C-型凝集素结构域家族成员CLEC4A和CLEC9A[26-29]；②将TAA以免疫脂质体包装后定向递送至DC[30]。此外，在体内加载TAA还需同时给DC提供足够的促成熟信号，以避免出现外周免疫耐受，可选用的促成熟信号包括常用的疫苗佐剂以及包括TLR激动剂和免疫刺激细胞因子在内的多种相对非特异性免疫刺激剂[31]。此外，影响最终免疫效应的因素还包括T细胞表型和归巢性能。

虽然上述这些治疗在方式上存在差异，但总体治疗目标相同，那就是提升机体原有的抗肿瘤免疫水平或诱导机体产生新的抗肿瘤免疫。最终治疗的安全性和有效性很大程度上是由所选择的治疗相关TAA决定的。理想的TAA应在恶性细胞中表达或呈过表达，更为重要的是要能成为肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigens)[32]，诱导有效的抗肿瘤免疫效应，除此以外TAA还应尽可能在非恶性组织中不表达或低表达，以减少治疗带来的自身免疫反应[33-34]。

六、DC肿瘤疫苗临床应用现状

自1996年起截至目前(2016年2月)，在ClinicalTrials.gov注册开展的与DC肿瘤疫苗相关的临床试验已超过400项，且年注册数量呈逐渐上升趋势，有多项试验现已完成。根据临床试验所针对的不同肿瘤类型对其数量进行排序，依次为黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、脑肿瘤、乳腺癌等。其中黑色素瘤、前列腺癌和肾癌这三种肿瘤的DC疫苗试验数量占所有肿瘤试验数量的半数以上，这是因为这些肿瘤具有更多特征性TAA。针对结直肠癌的DC肿瘤疫苗临床试验迄今尚无报道。

从近几年以DC为基础的抗肿瘤免疫治疗临床试验的设计中可以看出，目前最主流的治疗模式还是将自体DC在体外扩增后再经一种或多种纯化TAA或多肽刺激，再单独或联合化疗或免疫治疗，最后评估其诱导肿瘤特异性免疫反应和发挥抗肿瘤作用的能力。这些TAA包括人表皮生长因子受体(HER)2、癌胚抗原(CEA)、肿瘤血管抗原或NY-ESO-1衍生多肽，而治疗对象包括黑色素瘤[35]、神经胶质瘤[36]、胶质母细胞瘤[37]、肝细胞癌[38]和乳腺癌[39]。也有少数DC疫苗试验在体外刺激DC时使用的是肿瘤细胞裂解液，试验对象有肾细胞癌[40]、胶质母细胞瘤[41]、骨肉瘤[42]和一些其他实体肿瘤患者[43]。一部分试验还同时使用共刺激分子，如CD40配体、CD70和TLR4激动剂。另外还有DC疫苗联合自然杀伤T细胞(NKT细胞)激活剂α-半乳糖[44]，或同时靶向CD4+、CD8+T细胞[35]，或联合免疫刺激性化疗药物(如环磷酰胺、来那度胺)[17,45]。总结这些已发表的研究结果，可以发现以DC为基础的疫苗用于肿瘤患者总体上是安全的，但是仅在一小部分患者中诱发特异性抗肿瘤免疫反应，转化为客观的临床获益。

七、商业化DC肿瘤疫苗存在的问题

总体而言，目前商业化DC肿瘤疫苗的疗效并不理想。

2010年，Sipuleucel-T[Provenge®，为富集自体细胞后体外扩增的DC，呈递前列腺酸性磷酸酶(PAP)/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)融合蛋白]作为第一个DC疫苗，被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的难治性前列腺癌。与安慰剂组相比，Sipuleucel-T组死亡风险降低22%(P=0.03)，中位总生存期(mOS)延长4.1个月(25.8个月对21.7个月)。Sipuleucel-T组与安慰剂组的36个月生存率分别为31.7%和23.0%。事实上，所谓Sipuleucel-T富集的DC与期望得到的免疫原性DC相差甚远。Sipuleucel-T中含有大量NK细胞和T细胞，大量输注后未能根本逆转患者的免疫耐受状态。

在Sipuleucel-T上市以后，包括DC肿瘤疫苗在内的肿瘤疫苗研发商品化出现了停顿，直至2015年10月FDA批准T-VEC作为首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗方案。T-VEC是继Sipuleucel-T后的第二个治疗性肿瘤疫苗，是一种经过基因修饰的Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)，其可在肿瘤细胞内复制并表达DC诱导蛋白GM-CSF。将其直接注射至黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞溶解、破裂并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤免疫应答[46]。之所以之前研发的众多肿瘤基因疫苗均告失败而T-VEC获得了相对成功，原因可能是T-VEC表达的GM-CSF诱导肿瘤局部生成更多的DC，可进一步激发更强的抗肿瘤免疫反应。因此，虽然T-VEC从成分上来说是一个基因疫苗，但它利用了DC疫苗的作用机制。2014年，美国临床肿瘤学会(ASCO)报道的T-VEC Ⅲ期临床试验的首要终点持续缓解率为治疗组16%，对照组2%，总生存率亦较理想(P=0.051)。这一结果再次启示临床放化疗时使用GM-CSF作为升白细胞治疗药应慎重，因为GM-CSF不利于体内DC的分化和成熟。理想的化疗后升白细胞药应能同时促进DC分化和成熟，至少不会强化患者体内的免疫耐受环境。

八、DC肿瘤疫苗需要解决的问题

综上所述，在过去的二十年中，研究者们进行了大量利用DC的免疫刺激活性对抗癌症的尝试，尤其是在Sipuleucel-T用于去势后难治性前列腺癌的审批通过后，DC免疫疗法的转化和临床研究出现了一波高潮。目前基于DC的抗肿瘤免疫治疗虽然数量众多，但最终成功通过临床试验验证并得以付诸应用的只有Sipuleucel-T和T-VEC，绝大多数DC治疗最后止步于临床试验阶段。有几个问题可能导致这些DC肿瘤疫苗的最终疗效不尽如人意：①缺乏理想的肿瘤特异性抗原。目标抗原应具有广谱的肿瘤特异性，只在肿瘤细胞内表达，但并不限于一种或几种肿瘤，尤其是在肿瘤干细胞内亦有表达。但目前已知的广谱肿瘤特异性抗原极少，大多数是针对重要组织不表达或少表达的TAA。②TAA免疫原性较弱。虽然已有数种TAA被选择性地作为靶点用于以DC为基础的疫苗，但这些TAA由于特异性不足、组织分布不广，诱导的免疫反应通常无法产生足够强度的肿瘤排斥作用，大多数还不能作为真正的广谱肿瘤排斥抗原。事实上，只有极少数TAA能成为真正的肿瘤排斥抗原诱导有效的免疫效应。如免疫原性不强，负载DC缺乏足够的刺激T细胞成熟信号，则DC介导的将是免疫耐受，而不是免疫增强。尤其是对于那些靶向于体内DC的疗法而言，更可能存在这一隐患。③缺乏高效诱导免疫原性DC的技术。由于对DC来源特别是免疫原性DC前体细胞的认识不足，阻碍了免疫原性DC体外诱导、扩增技术的发展，目前在体外还难以诱导治疗所需剂量的免疫原性DC。虽然Sipulencel-T和E-VEC的设计试图以GM-CSF在体内或体外诱导免疫原性DC，实际临床效果并不理想。Sipulencel-T实质上仍然是多种免疫细胞的混合物，类似DC-细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)，以致由热至冷，临床应用不佳。④临床应用个体化效率不高。个体化和精准化医疗近年在肿瘤诊断领域得到众多学者甚至政府部门的推崇，DC疫苗的发展一定是向安全、经济、广谱、特异和高效的方向精准发展。目前，由于疫苗靶标的限制，如Sipulencel-T，只有部分患者有条件接受治疗。以肿瘤细胞裂解物或肿瘤细胞来源的RNA体外刺激自体DC的方案只适用于那些能通过活检取得肿瘤组织的患者。⑤DC疫苗接种途径不符合DC分化和成熟规律。如体外致敏DC静脉回输方法不能有效激活DC分化、成熟。体外扩增的DC在局部注射后， 往往缺乏迁移能力而难以成熟。实体肿瘤免疫微环境的屏障作用使免疫细胞不易进入肿瘤内部，DC在全身回输后归巢至局部肿瘤病灶的数量和功能可能有限，不足以克服局部免疫耐受环境，引发足够的免疫效应。⑥对DC不同亚群在功能上的异质性还认识不足，如NKDC在抗肿瘤中的作用需要特别重视。⑦缺乏可靠的分子或细胞生物学标记物用于预测DC疫苗的疗效。肿瘤形成时恶性肿瘤细胞已建立起一个复杂的免疫耐受网络，因此限制了DC诱导的抗肿瘤免疫反应的能力。基于DC的抗肿瘤免疫治疗，目前尚无可靠的分子或细胞生物学标记物用于预测患者是否能从治疗中获益。⑧疗效评价标准错位。临床试验方面，疗效评价往往选用基于影像学的实体瘤疗效评价标准(RECIST)或世界卫生组织(WHO)标准，而实际上免疫治疗的疗效反应不同于传统放化疗，目前尚缺乏基于免疫治疗的疗效评价标准。

可以预见的是，一旦上述问题被逐一解决，必将研发出安全、经济、高效、广谱和特异的DC肿瘤疫苗用于临床。目前，我们正向这方面努力，并出现了可喜的曙光。例如，体外制备和扩增能产生IL-12而不是IL-10免疫原性DC，并从肿瘤共同抗原制备不受个体MHC约束和肿瘤组织特异性限制的多肽致敏这些免疫原性DC，预期能获得比现有DC疫苗更好的疗效。对于消化系统恶性肿瘤的免疫治疗，任重而道远。

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(2016-03-11收稿)

Advances in Research on Dendritic Cell-based Tumor Vaccine

LUHongmin1,2,LILinfeng1,GAOJianxin1.

1LaboratoryofTumorigenesisandImmunity,ClinicalStemCellResearchCenter,RenjiHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200127);2DepartmentofOncology,RenjiHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai

Correspondence to: GAO Jianxin, Email: 15618820486@163.com

AbstractAlthough tumor immunotherapy has been proposed for many years, the consensus denoting it as an essential approach for fighting against cancer is reached only in recent years. Tumor immunotherapy can be categorized as active and passive ones. In order to successfully cure cancer, safe and efficient active immunotherapy is required. Dendritic cells (DCs) are not only the bridge linking innate and adaptive immunity, but also the key determinants of the quality of adaptive immunity: immunity versus immune tolerance. Therefore, the safe and efficient DC-based tumor-specific and broad-spectral tumor vaccine has an irreplaceable important position in tumor immunotherapy. Because of the high heterogeneity of DCs, the research on DC-based tumor vaccine has encountered a bottleneck. Here, we reviewed the progress in research on DC-based tumor vaccine and related problems needed to be resolved with the incorporation of our experiences.

Key wordsDendritic Cells;Cancer Vaccines;Antigens, Neoplasm

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.001

*Email: luhaong-mMin@163.com

#本文通信作者，Email: 15618820486@163.com