增强型体外反搏对冠心病血管内皮功能及动脉弹性影响的研究进展

颜春菊，郑直（1.福建中医药大学 第一临床医学院，福建 福州 350108；2.福建中医药大学附属人民医院 心血管二科，福建 福州 350004）



增强型体外反搏对冠心病血管内皮功能及动脉弹性影响的研究进展

颜春菊，郑直
（1.福建中医药大学 第一临床医学院，福建 福州 350108；2.福建中医药大学附属人民医院 心血管二科，福建 福州 350004）

［摘 要］血管内皮功能异常是动脉粥样硬化（AS）的始发环节；而内皮功能障碍是引起动脉结构改变和功能下降的重要因素。现有研究表明冠状动脉疾病的发生、发展与血管内皮功能异常及动脉弹性受损密切相关。脉搏波传导速度（PWV）是一种可以早期检测动脉功能异常的无创检查方法，PWV增加是心血管事件的独立预测因子。增强型体外反搏（EECP）是一项非侵入的安全有效且价格低廉的体外循环装置，在冠心病治疗中发挥着重要的作用。近年研究表明，改善血管内皮功能是EECP治疗冠心病的重要机制之一。本文复习EECP治疗冠心病的潜在机制和相关证据，从血管内皮功能及动脉弹性功能角度对EECP进行综述。

［关键词］增强型体外反搏；冠状动脉疾病；内皮，血管；动脉弹性；脉搏波传导速度；综述文献

我国已进入老龄化社会，冠心病是老年人的常见病、多发病，近20年来其病死率呈持续上升趋势。研究发现，血管内皮功能异常是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）进程的起始步骤，动脉弹性受损和血管僵硬度增高与冠心病的发生显著相关，故对血管内皮功能及动脉功能或结构的早期评估、干预是冠心病的一个重要的治疗靶点。增强型体外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是目前冠心病综合治疗中一项安全、有效的治疗装置。EECP临床应用证据不断发表，但其治疗作用机制众说纷纭。其中，改善血管内皮功能被认为是EECP发挥其抗心绞痛和血管保护作用的重要机制之一。本文复习EECP治疗冠心病的潜在机制和相关证据，从血管内皮功能及动脉弹性功能角度对EECP进行综述。

1　EECP作用机制及血流动力学特征

EECP是一种安全、经济的治疗措施，在冠心病的非药物治疗领域的地位不断发生变化。在2007年中华医学会心血管病学分会公布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》［1］中可以看到EECP被纳入冠心病、心绞痛治疗指南，证据级别为IIb；2013年欧洲冠心病治疗指南［2］中指出：对于经过最佳药物及血管重建治疗后仍有心绞痛的患者可推荐EECP治疗，推荐等级为IIa，证据水平为B级。由此可见，EECP在冠心病治疗中的地位逐渐上升。

EECP作用原理是利用特制的气囊在心脏舒张期对受试者的臀部及下肢序贯加压，提高舒张压，增加冠状动脉血流灌注，改善心肌供血；在心脏收缩期，气囊快速放气减压能够降低心脏后负荷，减少心脏做功。EECP治疗产生的双脉动血流以及内皮切应力（endothelial shear stress，ESS）的提高是其独特的血流动力学特征［3-4］。研究［5-7］发现，EECP通过提高动脉灌流水平使血管壁面切应力（wall shear stress，WSS）升高，从而诱导动脉内部产生一系列的生物力学效应，使动脉内皮功能改善，达到抗AS的作用。

2　EECP对血管内皮功能的影响

2.1血管活性物质的释放与血管紧张性的调节 血管内皮细胞通过合成和释放多种生物活性物质维持血管功能完整性。NO、内皮素（endothelin，ET）是血管内皮细胞产生的一对生物效应相反的活性物质。NO是一种重要的内源性抗AS因子，有舒张血管、抑制血小板的黏附和聚集、抑制白细胞的黏附和迁移、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移等作用；ET则是一种内源性长效血管收缩调节因子，有收缩血管、刺激血管平滑肌细胞的分裂和增殖等作用，是促进AS进程的起始物之一。

研究表明，神经内分泌机制是EECP的重要作用机制。刘荣等［8］研究发现EECP可升高心脏骤停-自主循环恢复（SCA-ROSC）犬血清NO浓度和降低血清ET-1浓度，降低ET-1/NO比值，通过改善血管内皮舒缩功能，增加颅内循环灌注量。Beck等［9］研究发现，EECP治疗能显著改善冠心病合并左心室功能障碍患者慢性心绞痛症状、运动耐量及肱动脉血流介导舒张反应（flow-mediated vasodilation，FMD），提高血浆中硝酸盐/亚硝酸盐及6酮前列腺素F1α （6-keto-PGF1α）水平，可认为EECP改善血管内皮功能是其疗效的作用机制之一。

2.2血流介导的血管舒张功能 血管内皮功能异常是AS的始发环节，AS早期即可出现血管内皮依赖性舒张功能失调。其中，FMD是反映内皮动能的一项无创指标，肱动脉FMD是早期检测血管功能异常的敏感指标［10］。熊艳等［4］对AS猪的研究发现，与正常饲养猪相比，高脂饲养的AS猪内皮依赖舒张功能明显受损，而慢性EECP能够明显改善内皮依赖舒张功能。邓大庆等［11］在30例X综合征患者的研究中发现，X综合征患者肱动脉FMD较正常组明显减弱，血中ET-1水平高于正常组；经过EECP治疗后，肱动脉FMD明显增强，血浆ET-1显著减少，认为EECP能够改善X综合征患者的血管内皮功能异常。Braith等［12］研究发现，经过EECP治疗后，冠心病患者肱动脉和股动脉FMD明显改善，循环血中反映内皮功能的血管活性物质也随之发生改变。Gurovich等［3］的研究也得出相似的结论。因此，EECP对冠心病的疗效，不仅仅是增加心肌血流灌注，还可能是通过“双脉动”血流刺激血管内皮，促使机体对受损的内皮进行自身修复及功能调节，从而达到治疗效果。2.3 抑制血管炎症 以往研究表明，冠心病患者循环内某些炎症因子水平高于健康人群水平，提示冠心病的发生和发展与机体炎症水平相关。Zhang等［13］在一项基础实验中发现，EECP能够抑制过度激活的p38丝裂原蛋白活化激酶（MAPK-p38），核-因子КB（NF-КB）及血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等信号转导通路，调节促炎机制，从而达到抗AS的作用。Braith等［12］在一项针对慢性心绞痛患者的小样本随机对照实验中发现，EECP可以降低循环中的促炎介质如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hsCRP）、VCAM-1等，认为EECP能够诱导抗炎效应。Martin等［14］研究也表明EECP能够减少糖耐量异常患者循环血中hsCRP和TNF-α的水平。Luo等［15］在对45例冠状动脉慢血流患者的中期随访研究中发现，与对照组相比，EECP组的冠状动脉舒张期峰值血流速度、冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）及肱动脉FMD明显升高、hsCRP明显下降，且在6个月的随访中发现治疗效果仍存在，提示改善血管内皮功能、抑制血管炎症是EECP治疗冠状动脉慢血流的作用机制。

2.4增加循环内皮祖细胞、促进侧支循环形成 近年研究表明，促进侧支循环形成是EECP临床疗效的主要机制之一，ESS增加可以促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的合成，从而参与血管生成的一系列复杂过程；EECP引起冠脉切应力增加是激活冠脉血管增殖的重要因素。Kiernan等［16］观察经EECP治疗后的13例稳定性心绞痛患者血浆造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）和内皮祖细胞（endothelial progeniter cells，EPCs）的变化，发现循环中CD34+细胞升高，这是将EECP治疗机制与HPCs增殖相关联的首次报道［16］。而CD34+是反映循环EPCs特异性的一项指标，与日后严重心血管事件及死亡风险呈负相关［17］。Jewell等［18］研究发现EECP 4周内，患者血浆中EPCs逐渐升高，EPCs的增加有利于冠心病血管内皮功能与结构的修复。Gloekler等［19］在一项冠心病患者的对照实验中，对比300 mmHg压力的真体外反搏组和80 mmHg压力的假体外反搏组，发现真体外反搏组患者的侧支血流指数（collateral flow index，CFI）较基线明显升高，得出EECP可以促进冠脉侧支循环开放和形成，并且侧支循环功能改善程度和内皮功能的改善程度是相关的。简而言之，EECP可以促进循环EPCs增多，促进冠脉侧支循环形成，从而对循环系统产生积极的影响。

3　EECP对动脉弹性的影响

3.1动脉弹性与冠心病关系 动脉弹性反映动脉舒张功能的状态。动脉系统弹性减退及动脉僵硬度增高是血管壁损伤的病理表现，动脉壁是动脉硬化的始发部位，与冠心病的发生和发展密切相关。脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）是近年用于检测动脉硬化的一种无创方法，它能够及时准确反映动脉扩张性和僵硬度，是冠心病的一项独立预测因子［20］。Mitchell等［21］对2 232名志愿者参与的一项弗雷明汉心脏研究中发现，校正完年龄、性别、吸烟、高脂血症、糖尿病等多变量因素的影响后，高水平的主动脉PWV其心血管疾病的风险增加了48%，认为主动脉PWV是心血管疾病风险有价值的预测指标。由倍安等［22］研究发现冠心病患者颈-股动脉脉搏波传导速度（cf-PWV）随着升主动脉胶原纤维的增多、弹性纤维的减少而升高，推测冠心病患者动脉弹性功能减退与动脉结构成分相关，认为cf-PWV是冠心病风险的预测因子。故早期评估动脉弹性、干预血管结构病变，是冠心病一级预防的重要措施。

3.2EECP对动脉弹性的影响 EECP可以降低收缩压，减慢心率，降低心肌耗氧量，减少心脏做功，这与EECP改善动脉顺应性及外周血管总截面积有关［23］。Casey等［6］在一项针对冠心病心绞痛患者的随机对照实验中发现，经过35 h治疗，真体外反搏组的主动脉和外周动脉僵硬度下降，并且运动耐量明显增加，而假体外反搏组的动脉僵硬度则无明显变化，提示体外反搏能够改善动脉弹性，认为这可能是体外反搏改善冠心病患者心肌耗氧的机制之一。Beck等［24］在一项针对17例伴有左室收缩功能障碍的稳定性心绞痛患者的研究中发现，相较于对照组，EECP组患者的主动脉及外周动脉的收缩压和平均动脉压显著下降，反射波增压显著下降，75次/min标准心率下的主动脉增压指数亦显著下降，且患者心肌耗氧指数明显下降、心功能明显改善，提示EECP可以显著改善患者血管僵硬度及心功能。然而，Eftekhari等［25］针对20例顽固性心绞痛患者的研究得出不一样的结论，他们发现与基线相比，经过1 h 的EECP治疗后，舒张期增压波与收缩波的比值（D/S）明显升高，并且D/S比值与PWV及脉压差显著相关，认为EECP治疗产生的血流动力学效应取决于动脉顺应性，对大动脉受损的患者EECP的治疗效果是微乎其微的，这可能与其研究样本太少，且研究对象均是招募的自愿对象，研究可能存在内在偏倚有关。

4　小结与展望

综上所述，EECP的主要作用机制可归纳为通过独特的“双脉动”血流产生即时的血流动力学效应、ESS的提高，在神经内分泌机制的参与下调节血管张力、改善血管内皮功能、抑制血管炎症反应、促进侧支循环形成，由此达到抗AS病变。虽然EECP对冠心病、稳定性心绞痛是有明显的临床获益，且已被纳入指南中，但其对不稳定型心绞痛患者是否也具有长期临床效益，是否会增加粥样硬化斑块的失稳、破裂的风险，造成严重的心血管事件等问题仍需要进一步的深入研究。此外，关于EECP对动脉弹性、动脉僵硬度影响的研究很少，对于大动脉受损、弹性显著减退的患者，EECP是否具有长期的临床效益及其作用机制等问题仍需要更多的大规模、多中心的随机对照实验来解答。

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（本文编辑：赵翠翠，丁敏娇）

通信作者：郑直，主任医师，硕士生导师，Email：prozhengzhi@ 163.com。

作者简介：颜春菊（1989-），女，福建泉州人，硕士生。

基金项目：福建省教育厅B类课题（JB12131）。

收稿日期：2015-09-14

［中图分类号］R541.4

［文献标志码］C

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.05.017