牛磺酸与应激性高血压

孙瑞媛，吕秋凤

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866)



牛磺酸与应激性高血压

孙瑞媛，吕秋凤

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866)

牛磺酸是一种游离的含硫半必需氨基酸，在人和动物体内广泛存在，因其广泛的生理功能和药理作用成为研究的热点。如今高速快节奏的生活致使应激性高血压(SIH)的发生越来越呈化年轻化。在高血压的动物试验中，牛磺酸对应激性高血压的研究报道却较少。论文主要通过对牛磺酸与SIH的可能发生机理，即激活的下丘脑-垂体-肾上腺(皮质)(HPA)系统、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统、交感神经-肾上腺髓质(SAM)系统以及相关的血管活性物质等之间的作用关系进行详细的阐述，旨在为人类和动物应激性疾病的治疗，或为改善传统的治疗方法提供线索与科学依据。

牛磺酸；应激性高血压；应激性疾病

牛磺酸又叫2-氨基乙磺酸，是哺乳动物中最丰富的半必须氨基酸之一，在机体的神经、心血管、消化、内分泌和免疫系统有许多生理功能，包括膜稳定作用、渗透调节和细胞保护作用、抗氧化和抗炎作用以及调节细胞内钙离子浓度和离子通道的作用[1-3]。已经证明，牛磺酸在抑制细胞凋亡、炎症反应和氧化应激等方面具有重要的作用[4]，同时能增加内皮细胞中NO产量，具有血管舒张作用[5]。在长期补充牛磺酸抗高血压的过程中发现，牛磺酸通过改善血管功能可以治疗前期高血压[6]。有研究表明，日粮中添加牛磺酸能够改善大鼠心脏肥大和心脏收缩性，增加高血压大鼠对于血管活性物质的血管反应性，表明日粮中添加牛磺酸能阻碍动脉粥样硬化的发生和发展[7]。流行病学研究也表明，牛磺酸在心血管疾病和多种神经系统疾病上发挥预防作用[8-9]。

1　应激性高血压

当今快节奏的生活、激烈的社会竞争，使人们长期处于高度的精神紧张状态，这种激烈或长期的应激状态超出机体的适应能力，使机体内环境稳态遭到破坏，容易诱发各种疾病。外界环境的应激源持续的刺激，导致机体血压持续升高并破坏中枢心血管的调节功能，这种长时间的环境应激刺激导致的血压升高称为应激性高血压(stress-induced hypertension,SIH)。

2　牛磺酸与应激性高血压的关系

下丘脑-垂体-肾上腺(皮质)功能轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)的激活是应激的首要反应。外界刺激信号传达到中枢交感神经并促使其兴奋，使机体心血管系统活力增强，表现出应激反应。应激性高血压的发病原因除了HPA系统的活性增强，还可以通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、交感神经-肾上腺髓质(sympatheticoadreno-medullary,SAM)系统以及相关的血管活性物质作用导致血压升高。

2.1牛磺酸与HPA系统的关系

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统控制着从上到下的激素分泌。下级的肾上腺皮质在此环节中主要控制糖皮质激素(glucocorticoids,GC)的分泌，糖皮质激素是机体的应激反应能力和物质代谢水平的标志，通过对血糖、血压的调节维持机体稳态。垂体控制着促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的分泌，ACTH调节GC的合成与分泌。下丘脑则调节促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的分泌，CRH控制ACTH的分泌，调节的过程中都存在一定的反馈性调节。长期应激刺激时，刺激信号经神经递质传达到CRH神经元，但CRH和ACTH的反馈调节被抑制或消失，促使GC大量分泌，GC水平显著升高，促进机体代谢加强，肾小管重吸收、血容量增加，导致血压升高，长此以往，HPA机能障碍，发生应激性高血压。

有研究表明，应激可以引起机体下丘脑内单胺类物质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)以及CRH的释放和HPA轴的激活[10]，长期应激刺激致使机体稳态失衡容易促发炎症反应，而炎症因子白介素-1β可作用于这些活性物质，刺激ACTH和GC的分泌，造成血压升高。米清仙等[11]对果糖诱导的高血压大鼠的研究发现，牛磺酸可以明显降低由去甲肾上腺素造成的血压波动。在炎症中，牛磺酸经受巨噬细胞的卤化作用，转变成牛磺酸氯胺(TauCl)和牛磺酸溴氨酸，在活化的中性粒细胞中，通过卤化物依赖的氯过氧物酶系统产生的次氯酸盐(HOCl)反应产生TauCl，TauCl是从活化的中性粒细胞凋亡后获得释放，来抑制炎症介质的生成，例如，超氧化物阴离子、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素和炎症组织中炎症细胞中的前列腺素[1]。表明牛磺酸可以通过抑制炎症应激反应来降低机体血压的升高。

2.2牛磺酸与RAAS系统的关系

RAAS在血压体内稳态中起到关键性的作用，在一些动物模型中RAAS的激活能够促使高血压发生[12-13]。球旁细胞分泌的肾素将血浆中血管紧张素原(angiotensino-gen,AGT)水解成血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ)，AngⅠ经血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)作用转变成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ除有较强的收血管作用外，还能刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮(aldosterone,ALD),引起渴觉、刺激抗利尿激素的分泌。氨基肽酶A水解AngⅡ生成的血管紧张素Ⅲ(AngⅢ)主要刺激球状带合成和分泌醛固酮，还有微弱的缩血管作用。肾素是RAAS系统活动水平的决定因素，而AngⅡ是该系统发挥作用的关键因素。应激时，首先由于交感-肾上腺素能系统(sympatheticoadreno-medullary system,SAS)兴奋，全身血流重新分布，肾脏血流量减少，肾素分泌增多，激活肾RAAS系统，导致AngⅡ、Ⅲ生成增多，进而醛固酮量显著增加，导致体内水钠潴留和低血钾，血压升高，刺激心肌纤维细胞，引起心脏肥厚、心肌纤维化及充血性心力衰竭。同时，由于AngⅡ的全身缩血管效应使外周阻力增加，血压升高；静脉收缩，回心血量增加，心输出量相对增加，使血压升高。当循环血液中的AngⅡ的浓度长期高于正常水平时，可激活脑内室周器(如穹窿下器)处的血管紧张素受体，使机体分泌血管升压素(vasopressin,VP,也称抗利尿激素,antidiuretichormone,ADH)加强，引起口渴、饮水，并使交感神经活动加强，最终造成血压的多重升高。

有研究发现，牛磺酸能有效抑制RAAS系统的过度激活，使ACE、ACE2的活性发生改变，增强ACE2活性抑制ACE活性，并且二者的拮抗关系也影响着RAAS系统对NO的作用[14]。说明牛磺酸通过作用于ACE、ACE2两种酶来达到调节血管紧张的作用，表现出一定的降压效果。牛磺酸和AngⅡ对心脏收缩功能、肌细胞肥大和细胞凋亡之间相互作用的研究发现，灌流缓冲液中添加AngⅡ在灌流心脏时能增加心脏收缩，而高浓度的牛磺酸治疗能阻止这个作用，这个作用可能与改变Na+/Ca2+交换有关[15]。研究表明，牛磺酸通过降低AngⅡ的活性以及增加肾脏的激肽释放酶系统或降低肾上腺素和去甲肾上腺素水平而起到降低妊娠期血压的作用，添加牛磺酸在大多数常见的高血压动物模型中，能有效的降低血压的升高[16-17]。

2.3牛磺酸与SAM系统的关系

肾上腺皮质与髓质有着密切的细胞与血液联系，许多试验证实髓质激素的合成受促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)和糖皮质激素影响。这也是应激导致应激性高血压发生的多重原因之一。SAM系统的调节中心是机体的心血管交感中枢，包括周围压力感受器系统。长期应激刺激，交感神经系统过度激活，心输出量增加，血管收缩，破坏血管内皮，激活血小板，使交感神经反应基线升高，增加神经紧张性，改变血流分配，损伤血管反应能力，导致血压升高[18]。同时，肾上腺髓质大量分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，造成心排血量增加，心跳加快，并且小动脉收缩，外周阻力加大，促使血压升高。长期的血流动力学改变会造成内皮功能障碍，激活血小板加上脂质代谢异常多重损伤内皮细胞，增加动脉粥样硬化的风险[19]。

牛磺酸能够抑制病理学上的应激性交感神经紧张，抑制应激依赖的肾上腺嗜铬细胞分泌肾上腺素，使用牛磺酸能够降低血浆中肾上腺素含量。牛磺酸还能抑制交感神经的过度激活，抑制去甲肾上腺素从外周神经流出。有研究表明，牛磺酸可以充当神经调节物质，作为γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GABA)受体的激动剂[20],高浓度的牛磺酸能激活下丘脑视前叶区域神经元的GABA-A受体[21]。在成年人大脑中，牛磺酸具有一定的功能，包括动脉血压的调节，牛磺酸能够抑制谷氨酸盐诱导的钙内流、细胞凋亡和压敏钙通道磷酸化作用(降低活性钙通道可用性)，能降低全部的γ-GABA的神经传递，直接激活GABA-A受体，增加谷氨酸脱羧酶表达(转化谷氨酸成为GABA的关键酶)，但是牛磺酸也能减少神经和胶质细胞的GABA受体，而且，牛磺酸还能够稳定一些神经元的兴奋膜，抑制神经传导物质的突触释放，例如乙酰胆碱和去甲肾上腺素[22-23]。众所周知，GABA在心血管的控制中心起到很重要的作用[24]。这些研究表明GABA-A受体的激活能够减少交感神经活动和降低血压，而牛磺酸能够激活GABA-A受体。

2.4牛磺酸在其他方面与应激性高血压的关系

有研究表明，应激发生时，首先出现神经内分泌反应，同时伴随有明显的氧化应激，可直接或间接影响体内物质代谢,引起机体免疫系统和抗氧化系统的失调[25]。应激原刺激机体时间过长过久，会造成机体心血管系统的损伤，会使机体外周血管过度持久收缩，造成微循环障碍，并使儿茶酚胺大量分泌，儿茶酚胺分泌过多，导致心肌细胞凋亡，称为应激性心肌病。对培养的心肌细胞的研究发现，牛磺酸能抑制NE诱导的心肌细胞的凋亡[26]。应激会导致儿茶酚胺自氧化，使血流重新分配，引起一些器官组织发生缺血或缺血再灌注，氧自由基大量产生，引起脂质过氧化，产生丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)，发生氧化应激，使细胞膜受损，钙水平失衡等。对D半乳糖(galactosidas，GAL)诱导的大鼠脑老化的研究表明，肌肽(carnosine，CAR)和牛磺酸显著降低了GAL处理大鼠的大脑乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase,AChE)活性、MDA和蛋白质羰基(PC)水平，增强了谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平，说明在GAL处理的大鼠中，CAR和牛磺酸可以有效阻止氧化应激、细胞凋亡和组织病理恶化的发展[27]。杨峥等[28]研究发现，应激因素导致血管内皮细胞和血管平滑肌细胞产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，引起血压持续升高并造成血管损伤。而孙鹏等[29]对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中ROS增多的研究表明，牛磺酸可逆转缺氧诱导的ROS增多，维持正常的PASMCs中ROS水平。研究发现，牛磺酸能够预防异丙肾上腺素诱导的细胞坏死和钙离子聚集，虽然异丙肾上腺素的调节能增加脂质过氧化，但会减少应用牛磺酸衰减的磷脂成分，而且牛磺酸能够预防还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性和ROS的产生，表明牛磺酸的有益作用可能与减少损害相关的氧化应激和钙超载有关，同时研究发现,牛磺酸和NADPH氧化酶抑制剂都能阻止NE诱导的钙蛋白酶活性，这种钙依赖蛋白酶能够导致心肌细胞损伤和应激性细胞凋亡[18]。

有研究表明，RAAS、肾脏交感神经系统(renal sympathetic nerves stimulation,RSNS)和氧化应激之间相互作用并参与到足底刺激诱导的高血压中[30]。在氧化应激诱导血压升高的Wistar大鼠中，AngⅡ在脉管系统中通过有选择性增加O2-的量和降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性，来控制自由基和抗氧化剂之间的平衡[31]。对大脑受铝应激造成氧化性损伤和毒性的大鼠研究发现，给予牛磺酸后，显著降低了MDA含量，改善了SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、Na+K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性(P<0.05)。说明牛磺酸在铝诱导毒性大鼠的大脑和血液抗氧化系统以及ATP酶上起到重要保护作用[32]。对阿霉素诱导急性肝毒性的大鼠研究发现，应用牛磺酸后，GSH-Px和GSH含量都得到提高，阿霉素诱导的Fas和Bax的mRNA表达升高可被降低，表明牛磺酸通过抑制氧化应激和细胞凋亡反应，发挥保护作用[4]。补充牛磺酸能够改善低蛋白日粮中添加牛磺酸(LPT)大鼠主动脉中乙酰胆碱和eNOS源性NO的产量，增加EC-SOD和 p-eNOS的蛋白表达，减少ROS产生和p47phox的表达，低蛋白日粮(LP)大鼠表现出主动脉壁/腔的比率增加，牛磺酸通过减少主动脉壁的介质厚度来防止血管重塑[3]。

近来报道指出，在高血压期间，内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)在内皮细胞功能紊乱中起到重要的作用。ERS增加了P38MAPK的磷酸化作用、Nox2/4 mRNA水平和NADPH氧化酶活性，降低了eNOS启动子活性、eNOS表达和磷酸化作用以及亚硝酸盐水平[33]。研究发现，用牛磺酸作为ERS抑制剂，可以显著降低内皮细胞的凋亡，牛磺酸通过影响ERS标志蛋白CHOP的表达来改善ERS，起到改善高半胱氨酸血症、抗动脉粥样硬化的作用[34]。

3　小结与展望

应激性高血压的发生发展涉及机体多种系统、神经递质、细胞因子、体液因子等的参与，不但要研究机体功能轴、血管活性因子、神经肽、内分泌层面，对于可能涉及多个信号通路的研究也必不可少。这些通路之间相对独立又相互影响，通过活性肽、细胞因子、激素等诸多信号因子相互联系，交织成血压调控的网络系统，广泛存在于身体各部。通过牛磺酸对应激性高血压多种可能发病机制的研究，对各类神经递质、血管相关活性因子、参与涉及的基因、蛋白质、酶类等活性与表达的检测，对找到解决应激性高血压这一当今社会快速发展造成的心血管疾病治疗方法具有重要意义，为今后临床应用和生产实践提供有利依据，具有广阔的应用前景。

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Taurine and Stress-induced Hypertension

SUN Rui-yuan，LÜ Qiu-feng

(CollegeofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Taurine is a free and sulfur-containing semiessential amino acid which exists ubiquitously in human and mammals.Because of its rich physiological functions and certain pharmacological actions,it has become a hot research topic.Nowadays,as the high speed and fast pace of life,the incidence of stress-induced hypertension(SIH) is more common and younger.In the animal experiment of hypertension,the studies about the effects of taurine on stress-induced hypertension are still less.In this paper,we set out in detail of the interaction between taurine and stress-induced hypertension which includes hypothalamic-pituitary-adrenal(cortical)(HPA) system,renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) system,sympathetic-adrenal medulla (SAM) system and some related vascular active substances.The aim is to provide some clues and scientific basis for the treatment of human and animal stress diseases or to improve the traditional treatment methods.

taurine;stress-induced hypertension;stress disease

2016-04-07

辽宁省自然科学基金项目(2013020058)

孙瑞媛(1990-)，女，辽宁大连人，硕士研究生，主要从事动物生理学与生殖内分泌学研究。*通讯作者

S852.33

A

1007-5038(2016)10-0111-05