Barrett食管的病理及内镜下的诊治新进展

黄德旺 综述 黄娟秀 审校

(广西梧州市红十字会医院消化内科，梧州市 543002)

Barrett食管的病理及内镜下的诊治新进展

黄德旺 综述 黄娟秀 审校*

(广西梧州市红十字会医院消化内科，梧州市 543002)

Barrett食管是公认的食管腺癌癌前病变。近年来，Barrett食管得到临床的普遍关注，但对Barrett食管的定义、诊断、治疗等仍存在诸多争议。国内、外均对Barrett食管的诊治指南有所更新，并随着内镜诊疗技术的快速发展与普及，使Barrett食管的诊治更科学，而内镜下治疗已成为其首选、安全、有效的方法。本文就Barrett食管最新诊治指南及内镜下诊治技术等方面的新进展作一系统综述，旨在提高Barrett食管的诊治水平。

Barrett食管；内镜；诊治；进展

Barrett食管是公认的食管腺癌癌前病变。近年来，Barrett食管得到临床的普遍关注，但对Barrett食管的定义、诊断、治疗等仍存在诸多争议。国内、外均对Barrett食管的诊治指南有所更新，并随着内镜诊疗技术的快速发展与普及，使Barrett食管的诊治更科学，而内镜下治疗已成为其首选、安全、有效的方法。

1 定 义

我国最近对Barrett食管(BE)的定义：食管下段复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，可伴有或不伴有肠化生，伴有肠化生者易演变至食管腺癌[1]，对有无肠化生及病变长度不作要求。英国指南[2]强调病变长度需大于或等于1 cm；美国指南[3]则强调必需伴有肠化生。由于各国对BE的定义尚未统一，对诊断与治疗尚存在争议，我们需进一步探讨其诊断标准及治疗方案、监测及随访对象，以利于对食管腺癌的早发现、早治疗，提高患者的生存期。

2 诊 断

BE的诊断一直以四象限活组织检查法加病理组织学检查为金标准[4]。当内镜检查发现食管下段胃食管连接处(GEJ)近端有橘红色的柱状上皮覆盖时，经四象限活组织检查法及病理组织检查证实有柱状上皮存在时即可诊断为BE。黄勤认为[5]此化生柱状上皮中含真杯状细胞才能诊为BE。但在胃镜检查中如何界定GEJ线、鳞-柱状上皮交界处(SCJ)及做到准确的、标准的定位病灶活检是提高诊断技术的关键。

2.1 内镜下诊断

2.1.1 GEJ GEJ为管状食管与囊状胃的交界，其镜下定位的标志为食管下端纵行栅栏样血管末梢处或最小充气状态下胃黏膜皱襞的近侧缘。欧美国家大多依照胃黏膜皱襞近侧缘作为GEJ的标志点，日本学者提出食管下端纵行栅栏样血管的末梢更可靠[6]。

2.2.2 SCJ 食管远端灰红色鳞状上皮在GEJ移行为橘红色柱状上皮，在鳞-柱状上皮交界处构成齿状Z线，即为SCJ。

2.2.3 内镜下表现 正常情况下中国90%以上健康成人GEJ与SCJ是在同一水平，可作为内镜和组织学的胃食管交界线的证据[7]。BE病灶，其内镜下形态类型可分为全周型、舌型、岛型；按病变长度可分为长段、短段。为便于精确诊断，推荐采用布拉格C & M分类法[6]。普通内镜下食管鳞状上皮黏膜表现为灰红色，柱状上皮表现为橘红色，SCJ线多数较易区分，但若局部存在炎症、血管变异等则有时难以准确判断，GEJ线亦受多种因素影响。随着内镜技术的不断改进、发展，近年色素内镜、放大内镜、窄带光谱成像内镜(NBI)、激光共聚焦内镜等已应用于BE的诊断，这些技术能清晰显示黏膜的微细结构，有助于更准确定位，并指导活检，提高阳性率[1]。

NBI技术可清晰显示浅表毛细血管及黏膜结构形态。在NBI模式下表浅的血管呈棕褐色，而较深的血管呈绿色，肠化生通常表现为绒毛状、脑回状的腺管开口形态伴规则的微血管结构或毛细血管分布规则的扁平病灶。许俊报道[8]在该病灶处活检病理诊断BE符合率达69.8%。刘慧等[9]用NBI-ME(放大内镜)对BE黏膜腺管开口形态观察，Ⅳ、Ⅴ型(采用Goda分型)黏膜病灶肠化生检出准确度为93%，敏感度为83.3%，特异度为80.0%，并可初步预测是否出现早期癌变。邹百仓等[10]应用高清染色(EPK-i)内镜检查，BE检出率、病理诊断符合率亦明显高于普通内镜组。丁佳等[11]研究认为乙酸染色靶向活检较四象限活检更易检出BE伴肠上皮化生和异型增生。

2.2 病理学诊断 在“内镜下可疑BE”病灶处采取四象限活检法[6]，取得的组织标本应先确定标本的组织学成分和腺体类型，区分组织来源于食管远端还是胃近端，经至少两位有经验的病理医师证实有柱状细胞存在即可诊断为BE，可伴有或不伴有肠化生[12]。美国指南强调须有肠化生，而有学者[5，13]强调须含有真杯状细胞。组织学分型可分为胃底型、贲门型及肠化生型；异型增生又分为轻度、重度，判断标准主要依靠组织结构各细胞形态的异型性。

对于相对较难判断的肠化生细胞，国内指南[1]建议行HID/AB(高铁二胺/阿辛蓝)黏液染色、Cdx2和Muc2免疫组化染色有助于识别。英国指南[2]表明行p53免疫组化检查可提高诊断的准确性，可作为临床诊断的常规项目。但目前多数免疫生化标记物仍处于实验阶段，不能作为病理诊断的金标准。

3 内镜治疗

内镜下治疗是BE伴有高度异型增生(HGD)和癌局限于黏膜层患者的首选方式[2，14]，可使90%的轻度异型增生获得鳞状上皮逆转，70%～80%高度异型增生可在内镜下成功治疗。不伴异型增生、轻度异型增生的Barrett食管患者建议其接受定期内镜随访，随病情进展决定是否行内镜治疗。内镜治疗Barrett食管的主要原理是通过各种方式去除Barrett食管的肠化生上皮，并诱导鳞状上皮再生。目前根除BE的内镜技术有射频消融(RFA)、光动力疗法(PDT)、内镜下黏膜切除术(EMR)、激光治疗术、氩离子凝固术(APC)、冷冻疗法和热能疗法，最常用的是RFA、EMR或两者联用[6]。

3.1 射频消融 RFA采用高频射频波使组织中离子震动、摩擦生热，并传导至邻近组织，使病灶局部产生高温，破坏异常的柱状上皮，并允许周围正常的鳞状细胞上皮向病灶中心生长。肿瘤组织经过射频消融治疗后发生细胞凝固坏死，形成不可逆性毁损灶，原来位置上正常的组织可以再生修复。目前RFA已广泛应用于HGD-BE和早期食管腺癌的治疗[15]。Shabeen等[16]一项多中心研究对127例不典型增生患者，按2 ∶1随机分配到射频消融组和假手术组，结果消融组90.5%患者完全消除了不典型增生，而对照组只有22.7%；在HGD患者中消融组有81.0%完全消除，而对照组只有19.0%；消融组77.4%的患者完全消除了肠上皮化生，而对照组只有2.3%。Phoa等[17]对于Barrett食管合并高度异型增生和(或)早期癌症患者在接受RFA治疗后进行了长达5年的随访，结果90%的患者维持疾病缓解。范晓飞等[18]研究表明RFA可安全、有效地治疗不伴或伴有异型增生的BE并克服其他消融术的诸多不足。食管狭窄是常见并发症，但发生率低。

3.2 内镜下病变切除术(EMR) 内镜下黏膜剥离术(EMR)是一种安全有效的内镜下微创治疗新技术，其原理是基于黏膜下层与肌层胚胎起源不同，具有联系松散、容易分离的特点，从而达到切除黏膜、保留肌层的目的。优点是可完整切除较大病灶、提供完整病理诊断材料及预防复发等。ESD适合大面积病灶(>2 cm)的剥离，可降低术后病灶残留率和复发率。EMR较ESD安全、易操作，临床易推广。目前常用的切除方式有：注射切除、透明帽切除、套切切除等。王昌雄等[19]报道应用透明帽辅助内镜黏膜切除术治疗BE 14例，均一次性完成，无出血、穿孔、狭窄等并发症，13例术后6个月接受复查，无复发。Pech等[20]在一项包括349例Barrett食管患者的大样本研究中，对279例患者进行了内镜下黏膜切除术，其中6l例患者伴有高度异型增生，平均随访63.3个月，完全切除率达96.6%，而需要外科再次手术切除的患者仅占3.7%。Pouw等[21]研究表明，早期食管腺癌如联合EMR+RFA治疗比单用RFA治疗效果更加显著，病变根除率分别为95.0%和88.0%，平均随访22个月后，未出现异型增生复发。

3.3 光动力疗法(PDT) PDT的主要原理是将特定的光敏物质注入体内，光敏物质选择性地滞留于病变组织内，在受到特定波长的光线照射后，启动光化学反应，达到选择性消灭异型细胞或癌细胞的目的。经过多年临床研究观察，PDT已被证实是治疗BE较为有效、安全的方法[22]。Overholt等[23]对208例HGD-BE患者进行PDT治疗后，随访5年，结果治愈率为77.0%，只有15.0%的患者进展为食管腺癌。Foroulis等[24]对31例重度不典型增生和黏膜内腺癌进行PDT治疗，平均随访14个月，有效率为80.95%。目前 RFA 和 PDT 并无严格的对照研究，但似乎 RFA较 PDT 更有效且严重不良反应少，PDT治疗后残留肠化生的发生率高于RFA，残留的肠化生可能会发生癌变[25]。

3.4 冷冻疗法 冷冻疗法是通过内镜传输特殊制冷剂(液氮或二氧化碳)喷洒于病变部位，使病变部位产生超低温，导致组织变性、坏死、脱落。2007年12月美国食品药物管理局批准冷冻疗法用于BE及其合并HGD的治疗，被认为是安全、易接受的治疗手段。Shaheen等[26]对98例HGD患者进行333次治疗，平均随访时间10.5个月，60例完成治疗的患者中，58例(96.7%)患者完全消除了Barrett食管伴HGD，52例(86.7%)患者完全消除了顽固性非不增生性的肠化生。34例(56.7%)患者完全消除了肠化生，2例(3.3%)患者发现鳞状上皮下的Barrett食管。薛寒冰等[27]对20例BE通过1～3次冷冻消融治疗，随访6个月BE黏膜总的组织逆转率为85%。冷冻疗法可以作为EMR、PDT和RFA治疗失败后的补救措施。有研究表明[26]，冷冻治疗可以作为一种辅助RFA治疗的工具，尤其适合于那些RFA设备到达不了的食管远端病灶和裂孔疝患者。但也有学者[21]认为目前的文献资料尚不足以评估冷冻治疗的价值，因此异型增生或具有发展为高度异型增生和癌变危险因素的BE患者不推荐使用冷冻疗法。

4 小 结

BE自1950年首次描述之后出现了众多的定义，给BE的诊断、治疗和研究结果的比对带来不少困难。随着多国指南的不断更新及内镜下诊治技术的不断发展及普及，使临床医师对BE的定义、诊断、治疗及监测随访更科学，避免过度诊治或错失最佳治疗时机。目前诊断BE仍主要是依据镜下表现及病理组织学结果。内镜下治疗仍是重度异型增生BE或早期食管腺癌首选、安全、有效的方法，必要时可联合应用。

[1] 中华医学会消化病学分会.Barrett食管诊治共识(修订版2011年6月重庆)[J].胃肠病学,2011,16(8):485-486.

[2] Fitzgerald RC,di Pietro M,Ragunath K,et al.British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oesophagus[J].Gut,2014,63(1):7-42.

[3] American Gastroenterological Association,Spechler SJ,Sharma P,et al.American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett’s esophagus[J].Gastroenterology,2011,140(3):1084-1091.

[4] 张 军,冯 诚.Barrett食管研治百年变迁史[J].中华消化杂志,2015,35(1):2-4.

[5] 黄勤.Barrett食管的定义、争议和诊断陷阱[J].中华病理学杂志,2014,43(9):581-582.

[6] 年媛媛,张 军.Barrett食管诊断和治疗新进展—美国、英国和中国新指南比较[J].胃肠病学,2014,19(8):449-453.

[7] Huang Q. Definition of the esophagogastric injunction:a critical mini review[J].Arch Pathol Lab Med,2011,135(3):384-389.

[8] 许 俊.NBI在Barrett食管中的诊断价值[J].医学综述,2012,18(18):3106-3018.

[9] 刘 慧,刘辉琦.内镜下窄带成像技术在诊断Barrett食管中的应用[J].临床荟萃,2012,27(2):149-150.

[10]邹百仓,董 蕾,陈芬荣,等.高清染色内镜对Barrett食管的诊断价值[J].西安交通大学学报(医学版),2013,34(5):628-631.

[11]丁 佳,周 磊,孙一骏,等.乙酸染色靶向活检诊断Barrett食管肠上皮化生和异型增生的自身对照研究[J].胃肠病学,2015,20(3):147-150.

[12]王 琳,王鲁平.Barrett食管黏膜活检病理诊断的进展[J].中华病理学杂志,2010,39(7):497-500.

[13]Westerhoff M,Hovan L,Lee C,et al.Effects of dropping the requirement for goblet cells from the diagnosis of Barrett’s esophagus[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(11):1232-1236.

[14]曹 唐,陈道荣.Barrett食管的内镜治疗进展[J].医学综述,2014,20(18):3376-3378.

[15]陈龙平,王 雯.Barrett食管及早期食管腺癌内镜治疗的发展[J].临床消化病杂志.2014,26(1):56-59.

[16]Shabeen NJ,Shama P,Overholt BF,et al.Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with dysplasia [J].N Engl J Med,2009,360(22)：2277-2288.

[17]Phoa KN,Pouw RE,van Vilsteren FG,et al.Remission of Barrett's esophagus with early neoplasia 5 years after radiofrequency ablation with endoscopic resection:a Netherlands cohort study[J].Gastroentrology,2013,145(1):96-104.

[18]范晓飞,戈之铮.射频消融术在 Barrett食管治疗中的应用研究[J].胃肠病学,2012,17(9):573-576.

[19]王昌雄,周平红,黎红光,等.透明帽辅助内镜黏膜切除术治疗Barrett食管[J].中华胃肠外科杂志,2011,14(9):694.

[20]Pech O,Behrens A,May A,et al. Long-term results and risk factor analysis for recurrence after curative endoscopic therapy in 349 patients with high-grade intraepithelial neoplasia and mucosal adenocarcinoma in Barrett′s oesophagus [J].Gut,2008,57(9):1200-1206.

[21]Pouw RE, Wirths K,Eisendrath P,et al.Efficacy of radiofrequency ablation combined with endoscopic resection for barrett′s esophagus with early neoplasia[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(1):23-29.

[22]于 凡,马洪喜,徐 红.光动力疗法在老年人Barrett食管的应用[J].中国老年学杂志,2012,32(5):1103-1107.

[23]Overholt BF,Wang KK,Burdick JS,et al.Five-year efficacy and safety of photodynamic therapy with Photofrin in Barrett′s high-grade dysplasia[J].Gastrointest Endosc,2007,66(3):460-468.

[24]Foroulis CN,Thorpe JA.Photodynamic therapy(PDT) in Barett′s esophagus with dysplasia or early cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2006,29(1):30-34.

[25]Gray NA,Odze RD,Spechler SJ. Buried metaplasia after endoscopic ablation of Barrett′s esophagus:a systematic review[J].Am J Gastroenterol,2011,106 (11):1899-1908.

[26]Shaheen NJ,Greenwald BD,Peery AF,et al.Safety and efficacy of endoscopic spray cryotherapy for Barrett′s esophagus with high-grade dysplasia[J].Gastrointest Endosc,2010,71(4):680-685.

[27]薛寒冰,刘文忠,陈晓宇,等.内镜下冷冻消融术治疗Barrett食管的临床疗效分析[J].中华消化内镜杂志,2010,27(5):239-242.

黄德旺(1970～)，男，研究生，副主任医师，研究方向：消化内科及消化内镜。

R 571

A

1673-6575(2016)02-0230-03

10.11864/j.issn.1673.2016.02.27

2015-12-14

2016-02-09)

*通讯作者