药物性肝损伤及其治疗药物研究进展

张守堂，光新兰，李　璐，蔡　航，万国靖　综述　徐立浩　审校



药物性肝损伤及其治疗药物研究进展

张守堂1，光新兰2，李璐1，蔡航3，万国靖1综述徐立浩1审校

150076哈尔滨，武警黑龙江总队医院：1.药剂科，3.医务处；2.102613北京，武警部队药品仪器检验所

【关键词】药物性肝损伤；治疗；药物

绝大部分药物都需要在肝脏进行分解和代谢，因此肝脏是药物及代谢产物攻击的靶器官之一。由药物肝毒性导致的肝脏损伤即为药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)[1]，DILI属于药物不良反应之一，发病率为0.01%～0.015%[2]。近年，随着药品的滥用及新药的不断上市，DILI在全球的发病率都呈上升的趋势，据WHO报道DILI占全球死亡原因的第五位。我国DILI的发病率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，因此该病的治疗显得极其重要。笔者在阅读国内外大量文献的基础上，就治疗DILI的药物研究做一综述。

1药物性肝损伤

1.1引起DILI的药物能够引起DILI的药物种类达1000余种[3]，几乎涉及全部类别。例如，(1)中药类：单味中药如何首乌、大黄等，中成药有逍遥丸、百消丹等。(2)西药类：抗生素类、化疗药物、解热镇痛抗炎药物、中枢神经系统药物、降糖药物、抗甲状腺类药物、维生素及酶类药物、性激素类药物、心血管类药物及肝病治疗药物，部分降酶药、保肝药也会导致DILI。最易引起DILI的前三位药物为中草药、抗生素和抗甲状腺药物。此外，长期使用美容类和减肥药物、化学染发剂及膳食补充剂也可以导致DILI。

1.2DILI发病机制临床研究发现DILI不具备明显的特异性，DILI最有效的防治措施仍然是及早发现、预防及治疗。DILI发病机制包含直接损害、间接损害、免疫损害、线粒体失活、炎性反应和其他因素，不仅是单一因素影响DILI的发生，上述各发病机制间常相互影响，因此，研究DILI发病机制及治疗时应充分考虑上述各发病因素间的作用关系。

2治疗DILI的药物

2.1多烯磷脂酰胆碱是磷脂的一种，可从大豆中获得，细胞膜及亚细胞膜的成分中均有该物质。其在功能上比人体的磷脂更有优势，因为多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与内源性磷脂一致。当该药通过口服或静脉进入人体后，首先到达并保持大部分汇集于肝脏，通过自身构成成分优势进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常，具有调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式等作用，推荐为抗肝细胞损伤治疗的临床首选药物。

2.2硫普罗宁是含游离巯基的甘氨酸衍生物，可以清除自由基，保护肝线粒体结构和多种物质代谢酶，促进肝细胞修复和再生，帮助肝脏排泄重金属及药物，起到保护肝脏的作用。多年来作为肝功能改善药广泛应用于临床，可以明显改善肝酶、胆红素等指标，疗效显著，联合多烯磷脂酰胆碱可以起到协同作用。

2.3还原型谷胱甘肽是一种临床上常用的护肝药物，具有改善肝脏功能和缓解肝脏损害的功效。还原型谷胱甘肽中半胱氨酸的巯基是高度亲核的，是异生物或者其代谢物激发的亲电物的主要靶结构，从而对主要亲核位点起保护作用。还原型谷胱甘肽对多种物质如水杨酸及酒精诱发的细胞毒性有保护作用，可以增强肝脏解毒的功能[4]。临床上也常将复方甘草酸单铵和还原型谷胱甘肽联合用药，取得良好的抗炎护肝、改善患者临床症状的效果。

2.4熊去氧胆酸是一种无毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。临床联合应用多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽及茵栀黄注射液等常规保肝降酶治疗的基础上给予熊去氧胆酸，对于胆汁淤积型或混合性肝损伤的治疗具有推广价值。

2.5甘草酸苷类目前临床应用的甘草酸苷类药物有甘草酸单铵、复方甘草酸单铵、甘草酸二铵、异甘草酸镁等，其中复方甘草酸单铵主要由甘草酸单铵、甘氨酸盐酸半胱酸铵组成。盐酸半胱氨酸在体内可转换为必需蛋氨酸并可合成胆碱和肌酸，胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。临床证实复方甘草酸单铵用于DILI治疗时疗效明显，且可缩短病程[5]。甘草酸二铵作用于肝脏时，在促进肝脏再生、肝损细胞修复等方面效果突出[6]。因此针对有炎性反应的肝脏，该药可抑制炎性反应，保护残存肝细胞，促进肝细胞再生。此外，甘草酸二铵有膜稳定作用，其通过增强肝细胞对毒性物质的耐受能力，在治疗DILI的表现中也有不俗的效果。异甘草酸镁为18α-甘草酸，是新型的甘草酸制剂，具有分布迅速、消除速度慢、抗炎保肝作用强及不良反应少的特点，还能促进胆汁分泌和排泄，在改善患者临床体征上明显优于甘草酸二铵。

2.6糖皮质激素一般认为，药物及其代谢产物同肝细胞膜特异性蛋白结合成为抗原是导致肝损伤的重要原因之一[7]，同时与机体的免疫功能亢进、内毒素血症等因素有关，激素可在早期阶段降低机体反应性，减轻靶细胞的免疫性损伤而改善症状。除此之外，激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用，比如激素可阻止或延缓过强的免疫导致的原发性肝损伤。因此，早期使用糖皮质激素可使大部分 DILI 重症倾向患者症状得以减轻，尤其是对药物所致肝衰竭的治疗，其作用值得肯定。

2.7中药

2.7.1护肝片其中五味子可通过增强肝细胞内蛋白质合成，进而增强肝细胞的修复与再生；柴胡可以疏肝解郁、保肝利胆；其他几种成分也可快速降酶及增强机体的相应机能。临床上护肝片常用于疏肝理气，健脾消食，降低转氨酶，可联合多烯磷脂酰胆碱治疗，达到解除肝毒、快速降酶而起到保护肝脏的作用[8]。

2.7.2护肝宁片由丹参、虎杖、垂盆草和灵芝等组成，具有清热利湿，益肝化瘀，舒肝止痛，退黄、降低丙氨酸氨基转移酶的作用。其中虎杖能有效抑制血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶及乳酸脱氢酶的升高，发挥抗肝损伤作用[9]。灵芝有助于机体发挥正常免疫功能，启动肝自愈系统，阻断自身免疫反应，增强体质及抵抗病毒能力[10]，具有良好的保肝降酶作用。

2.7.3其他纯中药制剂健肝乐颗粒主要由白芍、甘草等组成，具有养血护肝，解毒止痛，降低转氨酶，消褪黄疸的功效，从而发挥保肝降酶的作用。临床应用痰热清注射液和甘利欣注射液联合治疗DILI，疗效明显优于单用甘利欣组[11]。传统名贵中药三七，又称金不换，有“增强免疫神药”的美誉，现代实验研究发现三七粉对慢性免疫性肝损伤小鼠具有一定的保护作用[12]。 清热解毒利湿类的复方柳菊片[13]、茵栀黄注射液[14]、复方夏枯草[15]能明显降低四氯化碳(CCl4)及D-GalN 所致小鼠ALT及AST的升高，对肝组织的形态学改变有明显的改善和保护作用。养阴软肝颗粒由枸杞、女贞子、鳖甲、丹参、郁金、当归、白术、黄芪、茯苓、女贞子等组成，有养阴软肝益气活血之功效，实验研究发现该方对慢性肝损害实验大鼠有保护肝细胞及抗肝纤维化的作用[16]。水飞蓟素是从水飞蓟种子中提取的一种黄酮类化合物，具有保护细胞抗氧化应激所致自由基损伤的作用，其主要有效成分的四种异构体中以水飞蓟宾的含量最高活性最强。由于水飞蓟素脂溶性差，口服生物利用度低，所以将水飞蓟宾与磷脂酰胆碱络合成复合物，从而提高了生物利用度及临床疗效，常作为治疗特异性肝脏疾病的辅助药物。

2.7.4单味药有效成分多糖的实验研究研究发现中药有效成分多糖具有保护肝细胞、降低肝酶，促进受损肝细胞修复的作用。目前研究发现绞股蓝多糖、银杏多糖、霍山石斛多糖、蒲公英多糖、紫心甘薯多糖、花生多糖、虫茶粗多糖、芦荟多糖和芦荟苷能降低CCl4致小鼠急性肝损伤血清ALT、AST，降低MDA含量，增强SOD活性，增高GSH含量，减轻肝损伤[17-24]。

综上所述，目前治疗药物性肝损伤的药物均取得了较好的治疗效果，其中传统中药也获得了满意的疗效。临床上应进一步挖掘中医药学宝库，通过对单味中药及有效成分的实验研究，深入探索其作用机制和作用靶点，开发筛选出更多的治疗DILI中药、中药活性成分或复方，充分发挥中医药在治疗肝损伤方面的独特作用。

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(2016-02-25收稿2016-03-20修回)

(责任编辑尤伟杰)

作者简介：张守堂，本科学历，副主任药师。

【中国图书分类号】R975.5