推动生物催化技术发展加快精细化学品绿色制造产业化进程——访浙江大学杨立荣教授

推动生物催化技术发展加快精细化学品绿色制造产业化进程
——访浙江大学杨立荣教授

《生物产业技术》：现代工业生物技术和新型化工技术的交叉融合为传统加工技术的发展注入了新的活力而备受关注，那么目前的融合情况如何，现代工业生物技术又是如何协调资源、环境和行业发展间的关系？

杨立荣：工业生物技术是依托微生物与酶实现物质的催化与转化的现代加工与制造技术，几乎所有已知的有机反应类型都能找到相应的生物催化反应过程。工业生物技术所特有的催化效率高、反应条件温和、副反应少、选择性高、催化剂无毒可完全降解、生产安全性高等优势，完美地体现了绿色化原则，是人类寻求的绿色化学过程。通过现代工业生物技术和新型化工技术交叉融合和集成，实现化学品的环境友好的绿色制造，可降低过程的原料、水和能源消耗，避免或减少副产物的生成和废物排放。这样的交叉和融合技术是一种全新的绿色制造技术，有助于促进化学化工行业的可持续发展。

目前，国际上日益关注工业生物技术和新型化工技术的交叉融合，工业生物技术已成为发达国家的重要科技与产业发展战略。近年来，前沿技术的突破推动着工业生物技术的进步，促进国内外石化行业、制药行业不断实行交叉融合的技术革新，制造方式在向工业生物技术和新型化工技术的交叉融合实现高效、节能、降耗、减排的可持续发展新模式转变。随着高通量生物催化剂筛选技术、生物催化剂改造的合理分子设计和定向进化技术、现代过程工程技术等领域的进步，越来越多的新酶或赋予了新功能的酶被发现和表达，并不断应用于现代化学工业中，极大地推动了工业生物技术和新型化工技术的交叉融合。这类技术对于资源和能源相对缺乏，且经济发展又需要以环境优先的我国来说，具有非常重要的现实意义。

《生物产业技术》：生物催化与生物转化技术介入精细化学品的研究已成为发达国家的重要科技与产业发展战略，其在推动我国绿色制造及生物经济的发展方面取得了哪些进展？

杨立荣：和发达国家一样，我国日益显示出对生物产业的重视，《“十二五”国家战略性新兴产业发展规划》将生物产业列入七大战略新兴产业。2013年国务院发布的《生物产业“十二五”发展规划》，支持和鼓励大生物产业（包括生物医药、生物农业、生物制造、生物能源等）的发展。我国在国家重大基础研究项目（“973”计划）和国家高技术研究发展计划（“863”计划）的支持下，在新生物催化剂的发现、催化剂改造的方法学、生物系统催化的理论和方法及重要生物催化体系的催化机理等方面有了突破性进展；脂肪酶、腈转化酶、氧化还原酶等酶的基础和应用研究处于国际先进水平，取得了一大批拥有自主知识产权的研究成果；培养了一批具有较强自主创新能力的学术研究团队和产业化队伍；工业生物技术应用于大宗化学品和精细化学品的规模化生产已有许多成功实例。

近年来，我国生物制造产业规模快速增长，生物发酵制品、生物基精细化学品以及生物基材料等产品的产量和产值快速增加，目前从事生物制造的相关企业有5000多家，总产值规模约15 000亿元，现代生物制造超过4000亿元。除2014年之外，近10年来的年复合增长率都超过两位数，总体产业规模居世界第一。“十二五”期间，生物技术在发酵、化工、制药、纺织、造纸、饲料等行业的应用，实现了污染物产生量减少15%、化学需氧量（COD）产生量减少约200万吨、排放量减少约20万吨、能耗降低10%以上、节约用水10%以上。

《生物产业技术》：几乎所有已知的有机反应类型都能找到相应的生物催化反应过程，那么就整体工艺而言，我国如何实现以生物催化为核心的生物技术的产业化？

杨立荣：近些年，国内针对生物催化剂工程及生物催化过程工程中的科学问题与关键技术开展了大量的研究工作，并成功地对部分工业过程进行了绿色改造。然而，作为一个相对新的领域，生物催化技术的发展仍不成熟，就基于生物技术的“绿色化工”过程而言，开发高效和相容性好的生物催化剂的能力和手段仍然有限，生物催化技术和化学催化技术交叉融合成功的工业过程还为数不多。因此，我国亟需围绕关键科学问题开展基础研究，主要集中在以下两个方面。①工业属性高效生物催化剂的设计与开发。生物催化剂所固有的催化活性、专一性、稳定性等局限性问题，尚难以适应实际工业过程的要求，迫切需要进行面向绿色化工的新型生物催化剂的开发；针对绿色化工系统，进行目标导向性的生物催化剂的高效开发和功能强化，实现“量体制酶”。②工业属性生物催化剂的过程集成与调控。生物催化剂的工业属性需要与之相适应的反应系统以及相应的微环境与过程相互调控才能得以实现，应针对绿色化工过程，建立高效、经济的反应系统，对催化过程实行有效调控，实现“酶尽其用”。

从目前产业的发展态势看，生物催化与转化技术的应用呈现鲜明的层次特征。在高端领域，充分发挥生物催化剂的立体选择性、区域选择性和化学选择性等优势，拓展其在医药中间体等高附加值精细化学品制造中的应用；在中端领域，以生物质为原料生产生物材料、大宗化学品，实现CO2减排，减缓温室效应；在低端领域，大力发展“低碳经济”，利用低劣生物质资源生产生物能源，降低污染，变废为宝，实现节能减排。据著名的精细化学品生产商Evonik公司（原Degussa公司）预测，生物催化和生物转化技术在精细化学品中的应用比重将由目前的15%上升至2020年的60%。我国在生物催化与生物转化领域研究具有优势，应该合理布局其在高、中、低端各领域的基础研究和应用开发，取得核心技术，实现产业化应用，占领制高点。

《生物产业技术》：近年来，生物制造手性化学品领域取得了许多令人瞩目的进展，特别是在生物制药手性化学品和医药化学品等高端领域，请您谈一谈这方面的基础研究和应用情况。

杨立荣：“十二五”期间国家重大基础研究计划（“973”计划）设立了“生物制造手性化学品的科学基础”项目，该项目围绕手性生物制造的分子机理、手性生物合成反应的调控机制和手性生物制造系统的设计原理与方法等关键科学问题，在生物制造手性化学品方面进行了卓有成效的基础研究。成功解析了一批酶蛋白结合手性小分子复合物的空间结构，如环氧水解酶、羰基还原酶、异戊二烯转移酶、脂肪酶等；阐明了一些酶活性区域关键位点与小分子相互作用关系，如环氧水解酶底物通道识别理论、羰基还原酶辅酶空间位阻机制、脂肪酶手性识别新机理等。在此基础上，还针对手性用酶的底物通道、辅酶位阻和分子手性识别位点进行理性设计和分子改造，显著提高了催化活性、底物选择性和立体选择性；以还原、酯化、水解、缩合等反应为对象，阐明环境因素对生物催化过程的影响及调控机制，实现了反应路线和性能的精确设计和有效调控；成功构建了一批多酶耦联催化反应体系和化学-酶耦联催化反应体系，合理融合不同的生物转化过程和化学转化过程，实现了酶-化学级联反应过程的理性设计和集成。

项目还以他汀类药物、手性农药等重要手性化学品或中间体的生物制造为目标，从手性砌块、基元反应、模块设计、系统重构等多个层次研究模块组装、优化和调控过程中存在的反应与传质问题，阐明催化体系中的手性识别、手性传递规律，建立了包括复杂手性合成系统的重构与优化方法，重构了一批手性化学品的生物合成过程，并成功进行了产业应用示范。

《生物产业技术》：用生物制造定向制造手性产品因其高选择性与环境友好性，在工业可持续发展中显示巨大的潜力，未来该绿色工艺的应用前景如何？

杨立荣：现代经济的发展必须走出一条低能耗、低污染、高效益的节约型经济发展道路，而具有环境友好、过程高效、可持续发展等显著特点的生物加工是新一代物质加工方式的必然选择。以生物催化为核心的工业生物技术在社会可持续发展的技术体系中的地位已经被提到空前重要的战略高度，以高立体选择性酶为主要手段的手性生物催化已成为国内外科学家的研究热点。制约生物加工发展及实现工业化进程的关键因素是生物催化体系的适应性以及生物催化过程的稳定性。如何发现和认识生物催化剂及其催化机制，并以此构建具有广泛适用价值的生物催化体系，以及通过过程调节提高生物催化的稳定性和效率，对基于生物技术的精细化学品绿色制造技术的产业化应用是非常重要的。

近年来， 随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学的发展，高通量生物催化剂筛选技术、生物催化剂改造的分子设计和定向进化技术、现代过程工程技术等领域的进步，越来越多的新酶或新功能的酶被发现、研究和制备。生物合成已成为天然或非天然化合物合成的重要工具，并不断应用于现代精细化学品的合成中，这极大地推动了生物催化技术的发展，加快了精细化学品绿色制造技术的产业应用进程。生物催化技术正在演变成可以使合成化学家在使用生物催化技术时像使用其他合成技术一样方便，并开始广泛地为化学家和工业界所接受，其应用前景是非常广阔和明确的。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.007