高血脂症药物开发的发展态势分析

王 跃 王恒哲 杨 露

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

高血脂症药物开发的发展态势分析

王 跃 王恒哲 杨 露

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

高血脂症是导致动脉粥样、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的主要原因之一。据世界卫生组织统计，每年全球范围内约1700万人死于该疾病，占全球死亡总人数的30%左右。截至2016年8月20日，全球各医药企业和研究机构至少已经对284个靶标的1017种高血脂症治疗用药进行研发，文章就其中高血脂症药物的技术手段、竞争态势及市场前景进行了分析。

高血脂症是一种全身性疾病，是指血中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）过低、胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）过高，现代医学称之为血脂异常。由于脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂症通常表现为血清脂蛋白浓度升高，顾又称为高脂蛋白血症。高血脂症通常没有任何临床症状，但其被认为是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素，进而诱发高危险性疾病，包括冠心病、脑梗死等。随着对高血脂与心血管疾病关系的不断研究，人们已经逐渐认识到降低血脂对于减少心血管疾病的风险具有重要意义。近年来，调血脂药物成为各大医药公司竞争的焦点，目前临床应用和处于研发阶段的调脂类药物包括他汀类药物、烟酸类药物、新型胆固醇吸收抑制剂、贝特类降脂药、胆酸鳌合剂类降脂药等。而且随着研究的深入，新的作用靶点的药物（抑制剂/激活剂）纷纷涌现。文章从主要靶标、开发企业以及市场前景这三个角度，对高血脂症用药的发展现状和趋势进行系统性的分析。

1 高血脂症治疗用药的主要靶标

在研药物中，小分子治疗药物数量约占80%，生物技术药物占20%。近年来，越来越多新的药物靶点被开发，研究较多的主要有以下几个。①核肝X受体（liver X receptors，LXRs）。LXRs是氧甾醇受体，在肝脏表达丰富。活化的LXRs能上调胆汁酸经典合成途径的关键限速酶——胆固醇7α羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的表达，加速胆固醇向胆汁酸的转化；LXRs在肝外组织还能促进胆固醇的酯化、储存和逆转运；另外，LXRs在肠道中能抑制过度吸收胆固醇，减少体内胆固醇含量，在脂质代谢上有重要的作用。②过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs）。PPARs属于配体活化的核受体超家族，PPARs的激活剂可以诱导肝脏脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding protein， FABP）表达，进而加速脂肪酯（FA）的摄取和转运，有效清除血脂；另外，PPARs激活后可以促进FA的β-氧化、ω-氧化以及酯化，加速血脂的转运；同时，还能诱导Apo AI和Apo AII表达，使Apo CIII的表达降低，分别促进胆固醇的逆向转运和延长极低密度脂蛋白（VLDL）的水解。③胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）。CETP抑制剂是一种有效的升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的药物，阻断胆固醇酯向含Apo B的脂蛋白，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等的转运，从而升高HDL-C水平，增大HDL颗粒，同时也使胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞。④法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）。FXR激活剂可降低TG、VLDL、游离FA、胆固醇水平。⑤载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）。Apo有多种亚型，Apo AI、Apo AII的激活剂能促进胆固醇的逆向转化；Apo B是低密度脂蛋白（LDL）的主要组成成分，降低Apo B可以有效减少粥样斑块；而抑制apo CIII则能延长VLDL的水解。迄今为止，全球已对至少284个靶标进行了高血脂症治疗药物的开发（表1和表2仅列出部分研究较多的小分子药物靶标和生物技术药物靶标）。

表1 部分高血脂症药物治疗用小分子药物靶标

表1 部分高血脂症药物治疗用小分子药物靶标 （续表）靶 标 作用机制最高研发阶段停研 药物发现临床Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期 已上市 总计抗帕金森病 抗帕金森病 22抗病毒 抗病毒 12 3 Apo A1激动剂 11 Apo A1调节剂 11 Apo B拮抗剂 11 Apo C3调节剂 1 1 Apo E激动剂 1 1 Apo调节剂 1 1 Apo细胞凋亡调节Bcl-w抑制剂 1 1细胞凋亡调节剂 细胞凋亡调节Bcl-x抑制剂 11细胞凋亡刺激剂 11 2胆汁酸调节剂 112胆汁酸螯合剂 8 210胆汁酸转运抑制剂 3 1 1 5钙通道 钙通道抑制剂 1 1 2 1 3 5 13 L型钙离子通道抑制剂 1 2 1 4胆汁酸胆固醇结合剂 4 4胆固醇CETP抑制剂 7 1 1 2 2 13胆固醇调节剂 5 1 1 1 8胆固醇合成抑制剂 6 1 1 1 9雌激素受体 雌激素受体拮抗剂 1 1雌激素受体调节剂 11 FXR FXR激动剂 1 1 FXR调节剂 1 1纤维抑制剂 纤维抑制剂 1 2 3 HDL-C强化剂 HDL-C强化剂 10 1 5 3 3 22 HMG-CoA还原酶抑制剂 HMG-CoA还原酶抑制剂 12 9 8 4 9 23 65低血糖剂 降糖药 10 11 1 5 7 4 38 IL-10释放刺激剂11 IL-12释放抑制剂1 1 IL-17拮抗剂 1 1 IL-19调节剂 1 1 IL-23释放抑制剂 1 1 IL-8拮抗剂 1 1白细胞介素（IL）

注：1.数据来源为Thomson Reuters Cortellis，下同。2. 表中所显示数值为药物数量。3.部分靶标之间形成交叉关系 。4.这里的最高研发阶段指对应药物的最高研发阶段（其适应证并不一定是高血脂症）。

表2 部分高血脂症治疗用生物技术药物靶标靶 标 作用机制最高研发阶段停研 药物发现临床Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期 已上市 总计血管生成素血管生成素相关蛋白3抑制剂 1 1 1 3血管生成素相关蛋白3调节剂 1 1抗炎 抗炎 7623 321抗动脉硬化 抗动脉硬化 8 13 3 5 1 30抗高胆固醇血剂 抗高胆固醇血剂 13 9 4 5 1 3 35抗高血脂 抗高血脂 612 211抗高甘油三酯血症 抗高甘油三酯血症 4 1 1 6反义寡核苷酸抑制剂 反义寡核苷酸抑制剂 2 2 1 1 1 1 8抗病毒 抗病毒 1 11 3 ApoB基因抑制剂 3 2 1 6 Apo A1激动剂 2 1 1 1 5 Apo A1调节剂 2 2 Apo B100拮抗剂 1 1 Apo B100调节剂 2 2 Apo C3拮抗剂 1 1 2 Apo E激动剂 1 1 1 3 Apo 3心血管药 1 2心血管药心血管诊断试剂 1 1 2 CD3拮抗剂11 CD31激动剂 11 CD34拮抗剂 1 1 CD68调节剂 1 1 CD97激动剂 1 1 CD97调节剂 1 1分化抗体群（CD）胆固醇结合剂 1 1胆固醇CETP抑制剂 1 1 2胆固醇调节剂 2 1 3

注：1.数据来源为Thomson Reuters Cortellis，下同。2. 表中所显示数值为药物数量。3.部分靶标之间形成交叉关系 。4.这里的最高研发阶段指对应药物的最高研发阶段（其适应证并不一定是高血脂症）。

表3 全球部分已上市（或已注册）的高血脂症治疗用药及其对应企业药物名称 原研企业 在研企业 作用机制 药物类型fluvastatin 诺华 诺华 HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物rosuvastatin 盐野义制药 阿斯利康；大雄制药；盐野义制药 HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物lomitapide 施贵宝 Aegerion制药 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂 小分子药物simvastatin 默克 默克 HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物ezetimibe 先灵葆雅 拜耳；默克；先灵葆雅 NPC1L1蛋白抑制剂 小分子药物icosapent ethyl Scotia制药 Amarin生物制药；亿腾医药 ApoB拮抗剂； 磷脂酶A2抑制剂 小分子药物doconexent ethyl ester + icosapent ethyl ester Pronova制药 雅培；Kuhnil制药； Mediwin；辉瑞；武田制药 酰基转移酶抑制剂 小分子药物lercanidipine Recordati制药 柏林化学； LG生命科学；李氏大药厂控股（香港）有限公司 钙通道抑制剂 小分子药物alirocumab 赛诺菲 再生元制药；赛诺菲 PCSK9 生物技术药物evolocumab 安进 安进；安斯泰来 PCSK9 生物技术药物canakinumab 诺华 诺华 免疫球蛋白G1激动剂；IL-1β配体抑制剂 生物技术药物ezetimibe + simvastatin 默克 默克 HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物atorvastatin + amlodipine 辉瑞 Almirall制药；辉瑞 钙通道抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物rilonacept 再生元制药 再生元制药 IL-1拮抗剂；IL-1β配体抑制剂 生物技术药物pioglitazone 武田制药 礼来； 诺和诺德；辉瑞；武田制药 胰岛素增敏剂； PPARγ激动剂 小分子药物atorvastatin Parke-Davis制药 Almirall制药；安斯泰来；辉瑞 HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物colesevelam GelTex制药 第一三共；赛诺菲健赞；Valeant制药 — 小分子药物ursodeoxycholic acid 三菱东京制药 Aptalis制药；大雄制药；田边三菱制药 — 小分子药物liraglutide 马萨诸塞州总医院 诺和诺德；辉瑞 胰高血糖素样肽-1激动剂 生物技术药物acipimox 辉瑞法玛西亚普强 伊尔东制药；辉瑞 — 小分子药物gemfibrozil 辉瑞 辉瑞 — 小分子药物fenofibrate 福尼尔制药 — 脂蛋白脂酶刺激剂；PPARα激动剂 小分子药物ospemifene Hormos医疗集团 日本盐野义制药 雌激素受体调节剂 小分子药物ezetimibe + atorvastatin 先灵葆雅 默克 HMG-CoA还原酶抑制剂 小分子药物

表 3 全球部分已上市（或已注册）的高血脂症治疗用药及其对应企业 （续表）

表 3 全球部分已上市（或已注册）的高血脂症治疗用药及其对应企业 （续表）

与小分子药物相比，已经进入临床研究阶段或已经上市（包括已经完成预注册的药物）的生物技术药物并不多，表2所列举的是其中研究相对较多的靶标及其对应药物的最高研发阶段。与小分子药物开发的靶标类似，Apo受体、HDL-C受体以及LDL受体等调节剂或拮抗剂开发的相对较多。值得一提的是，生物技术药物靶标也包括一些特殊的靶标，如CD、IL、PCSK9等。CD或IL的调节剂或拮抗剂可以有效抑制炎症反应，对由炎性递质介导的粥样硬化斑块的形成具有明显的改善作用。PCSK9是一类新发现的调节LDL受体表达的血清蛋白，主要在肝脏和小肠内合成，可在肝细胞表面与LDL受体结合，在溶酶体内降解LDL受体，从而影响LDL分解代谢，使血LDL-C水平升高。因此，PCSK9已经成为新一代调脂药作用热门研究靶点，PCSK9抑制剂的研发被寄予厚望。

2 高血脂症治疗用药的开发企业

截至2016年8月20日，全球共有60个高血脂症治疗用药物在美国、加拿大、欧盟等多个国家和地区上市。这些药物中小分子药物占多数，生物技术药物则相对较少。表3列出了部分已经上市的高血脂症治疗用药，从开发企业来看，这些药物多由欧美和日本大型企业开发，且针对不同药物类型主要研究的靶标也各不相同。其中小分子药物的主要靶标更多的集中于HMG-CoA还原酶、PPAR、AT1、钙通道等。而生物技术药物以IL、PCSK9等作为靶标进行开发。从企业所研发药物的技术来源来看，目前不少原研企业的产品已经转让给其他企业进行开发，且有多家企业针对同一个药物进行研发。

值得一提的是，国内企业虽然起步较晚，但也有4家企业从事高血脂症治疗用药的开发，分别是北京韩美制药有限公司、北京北大维信生物科技有限公司、北大医药股份有限公司以及丰业控股有限公司。其中，北京韩美制药有限公司针对HMG-CoA还原酶抑制剂和AT1R拮抗剂开发了治疗高血脂症治疗药物，且均已上市。

3 高血脂症治疗用药的市场前景

据世界心脏联盟分析预计，到2020年，心肌梗死和脑卒中将从目前死因的第5与第6位升至第1与第4位，全球心血管病死亡率将增加50%，达2500万人，其中1900万发生在发展中国家。我国国民心血管病危险因素流行趋势明显，高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖患病率持续升高，心血管病死亡率超过肿瘤，是我国人群首位死因。

据统计，具体到已开发药物的市场前景， 2015年全球调脂药市场规模接近2 8 0亿美元（按制剂出厂金额计）。据Datamonitor Healthcare统计数据预测， 2021年美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国7个国家降血脂药销售额将高达295.4亿美元，远超目前的全球市场规模。进一步具体到药物，尽管他汀类药物［罗苏伐他汀（rosuvastatin）和阿托伐他汀（atorvastatin）］在心血管疾病治疗中取得了显著进展，但是受到几个重要他汀类药物专利到期的影响，近几年全球调血脂药物市场销售出现了萎缩，未来几年的销售额将进一步下滑。虽然药品销售规模萎缩，但用药刚需仍在增长，且市场上仍存在不少他汀类药物未满足的用药需求，因此国内外不少药企都铆足劲研发新一代降脂效果更优的创新药物。国外研究机构预测，随着新一代调脂药物的问世，调脂药市场规模有望强力反弹。据报道，2015年7月21日，安进（Amgen）公司研发的PCSK9抑制剂Repatha （evolocumab）获欧盟批准，成为全球首个上市的PCSK9抑制剂类调脂药；随后赛诺菲与再生元合作研发的PCSK9抑制剂Praluent（alirocumab） 7月24日获FDA批准，成为美国市场上首个新一代PCSK9抑制剂类调脂药。这两类药在未来几年的年销售额可观，或将在2021年达到50亿美元（图1）。

［本研究获得2015年度科技创新战略研究专项（ZLY2015037）资助。］

图1 部分高血脂症治疗用药的全球销售额及市场预测

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.011

王跃，硕士，助理馆员。主要从事生物医药、生物技术、生物制造等生物产业各子领域的产业与技术情报研究。

E-mail：wangyue2016@sibs.ac.cn