肌肉生长抑制素对骨骼肌作用研究进展

杨 惠，额尔敦木图*,姜建强，包花尔，那仁巴图，刘图雅

(1.内蒙古农业大学兽医学院，农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018；2.内蒙古农业大学动物科学学院，内蒙古呼和浩特 010018；3.内蒙古阿拉善左旗农牧业局兽医局，内蒙古巴彦浩特 750300)

文献综述

肌肉生长抑制素对骨骼肌作用研究进展

杨 惠1，额尔敦木图1*,姜建强1，包花尔1，那仁巴图2，刘图雅3

(1.内蒙古农业大学兽医学院，农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018；2.内蒙古农业大学动物科学学院，内蒙古呼和浩特 010018；3.内蒙古阿拉善左旗农牧业局兽医局，内蒙古巴彦浩特 750300)

肌肉生长抑制素(MSTN)是转化生长因子β超家族的成员之一，又称生长分化因子8。MSTN主要在骨骼肌中广泛表达，并可在心肌、脂肪、乳腺等多个组织中表达，其作用主要体现在抑制骨骼肌生长发育、诱发肌萎缩等方面。MSTN可以通过多种途径协同作用于骨骼肌，即通过激活TGF-β、p38MAPK、ERK1/2、JNK等信号途径以及抑制IGF-AKT、Wnt信号途径来抑制肌细胞增殖分化；通过调控AKT途径、泛素-蛋白水解酶系统、自噬溶酶体系统来影响骨骼肌蛋白的合成与分解；MSTN还参与了与骨骼肌生成相关的脂肪代谢及骨形成等生理活动。论文重点阐述MSTN在肌细胞增殖分化、肌蛋白合成与分解、脂肪代谢、骨骼发育等方面的作用机制，并对其应用前景进行展望，为相关科学研究提供参考。

肌肉生长抑制素；骨骼肌；肌细胞；作用机制

动物体最大的器官是骨骼肌，约占健康成年动物总体重的40%。骨骼肌除直接参与运动之外，还与内分泌、免疫等生理活动息息相关，因此骨骼肌量的增减不仅是畜体产肉性能的重要影响因素，也是衡量机体功能的重要指标。1997年,McPherron筛选了小鼠骨骼肌文库，其中一段基因编码的蛋白有TGF-β家族的典型结构特征，因此命名为生长分化因子8(growth differentiation factor 8， GDF-8)。通过基因敲除技术得到GDF-8基因-C端生物活性区丧失的纯合小鼠,此种鼠的体重比野生型重约30%,骨骼肌肌纤维数比野生型高86%，因而GDF-8又被称为肌肉生长抑制素(myostatin, MSTN)。同年，McPherron、Kambadur、Grobet的实验室几乎同时发布了MSTN功能缺失与牛双肌性状的联系[1-3]。利用荧光原位杂交技术(FISH)及数量性状基因座(QTL)连锁对人、猪、牛、羊等多种动物MSTN基因进行分析，发现动物MSTN基因均含有3个外显子、2个内含子和1个开放阅读框(opening reading frame, ORF)。多种动物MSTN成熟肽序列与人相比，小鼠，大鼠，猪，马，狗的一致性为100%，牛为98.2%，绵羊与山羊均为 97.2%[4]。近年来，随着聚合酶链反应(PCR)、蛋白质印迹(Western blot)、免疫组织化学(IHC)、Northern杂交(Northern bot)等研究方法的更新进步，MSTN对骨骼肌的作用机制也被进一步阐明，其在肌细胞增殖分化、肌蛋白合成与分解、脂肪代谢、骨骼发育等方面的作用也被陆续发现，并成为相关研究领域的新热点。

本文系统综述了MSTN作用的信号通路，并由此为起点进一步探讨了MSTN在肌细胞增殖分化、肌蛋白合成分解方面的作用。此外，最新研究进展更是预示着MSTN对脂肪沉积转化及骨骼的发育愈合有着较为重要的影响作用，因此本文不仅对这一部分的研究进展进行了简述，还对MSTN的实际应用情况及MSTN的应用前景进行介绍，以期为相关研究提供参考。

1 MSTN作用的信号途径

成熟的MSTN二聚体-C端主要通过结合到Ⅱ型受体ActRIIB和ActRIIA (ActRIIB比ActRIIA更容易结合)后磷酸化激活Ⅰ型受体(ALK4和ALK5)进而磷酸化Smad2和Smad3，磷酸化的Smad2、Smad3可以与Smad4形成复合物转入到细胞核内，通过与DNA及其他核因子相互作用来激活萎缩基因的转录和表达。一方面，MSTN能够抑制Smad7， Smad7负反馈调节MSTN的形成，进而干扰Smad2/3与Smad4形成复合物，造成细胞内信号传导减弱[5]。研究表明，抑制myostatin-ActRIIB-ALK4/ALK5-Smad2/3途径中的任意部分均可以促进成年机体的肌肉肥大[6]。另一方面，三大MAPK途径均参与MSTN信号转导，MSTN能够激活p38信号途径进而诱导肌细胞的增殖抑制；MSTN通过激活Erk1/2MAPK途径发挥肌细胞分化抑制的作用；MSTN通过JNK信号途径负调控成肌细胞的增殖、分化。此外，MSTN还可以通过抑制IGF-1/PI3K/Akt通路，抑制Akt磷酸化,提高FoxO活性来提高肌萎缩基因的表达量，其中FoxO1可以与MSTN启动子区域结合,增强启动子活性,诱导MSTN 表达量增加, 并且FoxO1可以增强连接MSTN 启动子的荧光素酶载体活性, 进一步抑制成肌细胞的分化[7]。

综合以上研究结果可知，MSTN负调控骨骼肌生长发育是一个多信号途径共同协调参与的过程。正是由于这样复杂、多层次的通信网络，MSTN才能够与多种因子相互协调，维持正常细胞水平上的新陈代谢，以保障机体适应不断改变的内、外环境，使骨骼肌不会因某一条MSTN作用通路的改变而迅速的萎缩或肥大。同时，MSTN广泛的作用通路也为其参与肌细胞增殖分化、肌蛋白合成分解等一系列生理活动搭建了通讯桥梁。

2 MSTN影响肌细胞的增殖与分化

人体各种形式的运动主要依靠肌细胞的收缩活动来完成，而MSTN就是通过改变细胞周期来影响肌细胞的增殖、分化的重要因素之一。在体外培养的成肌细胞中，MSTN可以阻止细胞由G1期转入到S期，为此Thomas提出了MSTN抑制成肌细胞增殖的作用模型[8]。新近研究表明，MSTN可通过正向调节细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(P21因子)及细胞周期蛋白依赖性激酶(CD2和CD4)引起成视网膜细胞瘤蛋白(RB)磷酸化来影响成肌细胞从G2期进入到M期[9]。从MSTN作用于骨骼肌的多信号通路来看，MSTN还促进AKT抑制、GSK-3b活化及并引起周期蛋白D1的不稳定，引起肌细胞的增殖抑制[10]。此外，肌卫星细胞的相关研究表明，MSTN能够引起骨骼肌卫星细胞的静止，还可通过下调PAX7来实现对卫星细胞的激活和自我更新的负调控。利用免疫组织化学方法观察发现，MSTN基因敲除小鼠肌肉组织中卫星细胞所占的比例与野生型小鼠相比显著增加[11]。同样以3周龄健康C57小鼠为材料，利用免疫荧光染色法也证实，MSTN能够诱导卫星细胞分化为肌成纤维细胞引起骨骼肌纤维化[12]。

在细胞分化方面，研究发现C2C12成肌细胞中过量表达的MSTN能够抑制MyoD以及MEK/Erk1/2表达通路，引起肌细胞分化抑制。并且MSTN抑制成肌细胞分化的途径并不单一，还可以依赖siRNA抑制RAPTOR(调控mTOR的相关蛋白)以及mTOR 信号复合物1 (mTORC1)，这样多途径的作用关系进一步保证了肌细胞的正常分化。而更多的新近研究结果也揭示出了MSTN与成肌细胞分化调节因子(Pax3、Myf5及MyoD等)的协调作用关系，其中MyoD和Myf5尤为突出，它们可以诱导激活MSTN基因的启动子[13]，这一作用也使MSTN作用于肌细胞的网络更加地严密和完善。

总之，MSTN可以通过多个信号通路实现对成肌细胞增殖分化的影响[14]。据以上研究结果推测：在正常情况下，MSTN维持着肌卫星细胞的相对静止状态，当机体处于损伤、超负重、高强度训练等异常状态时，卫星细胞被激活，增殖分化为肌细胞以适应机体能量需求。

3 MSTN参与肌蛋白的合成与分解

蛋白质是组成人体一切细胞、组织的重要成分。蛋白质的动态平衡是通过AKT/mTOR控制蛋白质合成以及AKT/FOXO控制蛋白质分解来实现的。抑制MSTN可以使AKT在骨骼肌细胞中持续表达进而促进蛋白合成引起肌肉的迅速肥大[15]。研究发现，小鼠和牛体内缺乏MSTN时，PI3K/AKT/mTOR通路被上调[16]，其中mTOR形成的复合物TORC1通过磷酸化、抑制4E-BP1来减轻真核细胞翻译起始因子4E及帽子依赖性翻译的压力，直接调节了蛋白质合成的敏感性[17]。同样，通过抑制MSTN孵育的人类肌管，其AKT/mTOR通路也被明显上调[18]。总的来说, MSTN与蛋白质合成的AKT途径在一定程度上相关联,MSTN很大程度上可能是控制蛋白质合成的关键信号分子。此外，在培养C2C12细胞过程中，MSTN阻碍IGF1/PI3K/AKT途径并激活FOXO1，其中FOXO转录因子可以调节两种重要的蛋白质水解机制即自噬溶酶体和泛素-蛋白水解酶复合体。有研究也同样发现了MSTN可以通过上调泛素-蛋白水解酶系统及自噬溶酶体来引起鳟鱼肌小管萎缩。更有趣的是，FOXO1可以正向调节MSTN的表达,这表明FOXO1协同MSTN的反馈机制,放大了对肌萎缩的影响。这些结论都说明了MSTN与泛素-蛋白酶水解酶系统及自噬溶酶体系统之间存在着一定的相关性[19]。

从以上研究结果可以推测,当机体亟需能量供给时，MSTN通过自噬溶酶体、泛素-蛋白水解酶系统以及FOXO等各种因子促使骨骼肌蛋白可逆性降解,为机体提供必须的能量以解燃眉之急。当机体能量供应充足时，萎缩的骨骼肌通过复杂的调节网络传导相关信号抑制MSTN表达，引起如PI3K/AKT/mTOR等的调节通路被上调，蛋白质合成的敏感性增加，骨骼肌再度恢复正常的代谢平衡。当机体受到长期高强度锻炼刺激时,多信号通路相互作用促使MSTN的表达受到抑制，AKT途径在一定程度上有所上调，骨骼肌蛋白大量聚集，以满足高强度锻炼中的能量需求。如今，对于MSTN作用于骨骼肌蛋白的许多调控环节依旧处于推测阶段,这其间还存在很多问题亟待进一步研究和证实。

4 MSTN参与脂肪代谢

有报道称,MSTN可能参与脂肪代谢活动。一方面，MSTN可以影响脂肪细胞的增殖分化。研究发现，MSTN过表达可以促进小鼠3T3-L1前脂肪细胞增殖[20]，并且用重组的MSTN处理3T3-L1细胞系,与对照组相比,MSTN处理组甘油-3-磷酸脱氢酶的活性、C/EBP-α及PPAR-γ的表达水平显著降低,因此MSTN可能通过C/EBP-α和PPAR-γ信号传导来抑制前脂肪细胞的分化[21]。而值得注意的是，肌肉和脂肪组织由相同的间质干细胞发育而来,当MSTN大量表达时肌蛋白减少，脂肪的生成和沉积相对增多，因此MSTN表达量的变化可以引起肌肉和脂肪间的动态转化。更有趣的是,肌细胞内脂质过度积累与胰岛素抵抗能力呈正相关，有研究表明，MSTN功能缺失鼠可以通过提高GLUT4,AKT,p-AKT以及AMPK的水平引起骨骼肌对胰岛素的敏感性[22]。与以上试验相类似的试验也证明了MSTN大量表达可以降低肌细胞胰岛素敏感性，脂肪细胞分泌的脂联素(ADPN)却增加肌细胞胰岛素敏感性，二者拮抗共同调节肌细胞内脂质的积累[23]。另一方面，MSTN影响脂肪细胞的沉积。Lin等研究发现，敲除MSTN基因的小鼠脂肪形成能力降低,瘦蛋白分泌能力下降[24]。此外，MSTN还与脂肪细胞的转化密切相关。MSTN基因敲除鼠的骨骼肌中，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表达及磷酸化水平均上调继而激活 PGC-1α使鸢尾素增加，而上调的AMPK-PGC-1α-FNDC5 /鸢尾素通路可以促使白色脂肪棕色化[25]。

到目前为止,关于MSTN作用于脂肪代谢的研究并不十分到位。其中，脂肪细胞的分化过程大致为：多能干细胞→脂肪母细胞→前脂肪细胞→不成熟脂肪细胞→成熟脂肪细胞，粗略看来MSTN对前脂肪细胞增殖分化的抑制作用基本可以确定，但其对脂肪细胞分化早期多功能干细胞及脂肪母细胞的作用还没有统一的结论。并且脂肪细胞的数量在生长发育早期就已基本确定，脂肪组织中主要是以未成熟的前脂肪细胞来贮存能量、分化增殖，据此推测正是由于MSTN对前脂肪细胞的分化抑制才使脂肪组织处于一种相对静止的稳定状态。在脂肪细胞转化方面，尽管敲除MSTN基因的动物表现出AMPK-PGC-1α-FNDC5 /鸢尾素通路的上调促使白色脂肪棕色化，但并没有相关试验直接证明MSTN的过表达抑制脂肪转化。肌细胞和脂肪细胞在生长发育过程中以肌细胞胰岛素敏感性为纽带，通过MSTN与脂联素二者拮抗来共同维持肌细胞与脂肪细胞的动态平衡。正常状态下，肌肉与脂肪比率得以充分维持。分解代谢状态下，脂联素的作用较于MSTN相对增强，能够促进肌肉内脂的脂肪酸氧化，在运动中提供线粒体氧化所需要的能量，在一定程度上预防了肌肉的萎缩。综合来看，MSTN对机体脂肪调节存在着多条调控通路，并且可能因靶细胞类型、作用时间、外界环境等的影响而呈现不同的效应，因此需要进一步探讨与研究。

5 MSTN作用于骨骼

除对肌肉生长有负调控作用外，MSTN似乎还影响骨骼的组织结构及骨形成。MSTN基因敲除的纯合型小鼠不仅肌肉肥大还表现出骨密度、骨矿物质密度(BMD)以及骨强度的增加。为了进一步确定MSTN与骨骼之间的关系，利用定量计算机断层摄影术(pQCT)对MSTN功能缺失型小鼠的肱骨进行研究，结果表明其肱骨近端表现出骨小梁面积、骨松质矿物含量(BMC)明显增加，骨表面BMC及骨膜围也有所增加，其骨骼表面积的增大所导致的直接结果就是使大块肌肉更容易附着，并且MSTN功能缺失鼠BMD含量比普通小鼠高，同时还拥有更大的第三转子。此外还有研究发现，MSTN功能缺失鼠与成骨不全鼠杂交的后代与单纯成骨不全鼠相比，其四肢肌肉和骨骼微体系具有更完整的生理化学和生物力学性质[26]。上述说明MSTN功能的缺失为肌肉附着于骨骼提供了充足的有利条件。同样MSTN对骨骼的作用并不单一，研究发现,MSTN基因的纯合突变rs7570532可以导致人患骨质疏松性骨折的风险大大增加[27]，并且影响骨骼的愈伤能力。MSTN功能缺失型小鼠断裂的腓骨在2周～4周内愈伤组织面积迅速增加，在4周后愈伤组织面积扩大的优势显著，这表明MSTN在骨折愈合的初始阶段呈高度表达[28]。并且有研究发现，MSTN功能缺失鼠间质干细胞的成骨分化增加，骨形态发生蛋白2(BMP2)在愈合组织中的表达也有所增加，其中BMP2正是骨折愈合过程中引发其他骨形态发生蛋白表达的重要因素[29]，这也进一步印证了MSTN对骨骼愈伤有影响作用。

综合以上研究结果来看，MSTN可能影响骨组织结构及骨形成，并对骨愈合有积极作用。但并没有研究指出抑制MSTN表达引起骨密度、骨矿物质含量、骨强度等指标增加的具体作用机理。甚至可以设想，在成骨过程中，既有骨组织的形成，又有骨组织的吸收，其中MSTN表达量的改变是否影响与骨组织吸收相关的破骨细胞？而这一系列的问题仍亟待深入研究。

6 MSTN的应用与前景

MSTN在畜牧生产中的应用十分广泛，尽管双肌动物有公畜自然交配困难、母畜受胎率低、后代成活率低等缺陷，但其饲料转化率高、肉质良好(瘦肉率和嫩度)等特点完全能弥补其缺陷所带来的经济损失。伴随分子标记等遗传技术的快速发展，利用MSTN基因突变培育双肌型肉用家畜成为畜牧生产业的新热点。许多国家和地区在畜牧生产中已经或正在引入双肌动物来改变本地区肉用家畜的产肉性能。在牛方面，由于纯合双肌母牛繁殖性能较差一般不作种用，主要利用双肌公牛作杂交父本通过人工授精与普通母牛交配，并且牛已知的自然发生的MSTN纯合突变包括p.D273RfsX13(也称nt821(del11))、p.C313Y、p.F140X(也称nt419(del7ins10))、p.Q204X、p.E226X和p.E291X突变。在猪方面，根据Nature网站报道，韩国首尔大学与中国延边大学通过编辑单个的MSTN基因，也已繁殖出"双肌型"猪。在羊方面，已知的自然发生的MSTN纯合突变包括c.960delG(也称 p.K320NfsX39)和c.120insA(也称p.N40MfsX9)。狗仅在惠比特犬(Whippet)中存在c.939-940delTG的自然突变[30]。MSTN在疾病诊疗及研究过程中也有极大的应用前景。在治疗肌营养不良及肌萎缩症方面，有报道称,在mdx(DMD表型,Duchenne muscular dystrophy)小鼠中阻断MSTN的表达能够缓解mdx鼠的肌萎缩症[31]。在预防和治疗肥胖症和糖尿病方面，Hamrick等用45%脂肪含量的高脂饮食饲喂MSTN功能缺失型小鼠,没有得到与野生型小鼠相同的肥胖表型,这表明MSTN功能缺失有利于抵抗高脂饮食所诱发的肥胖[32]，并且新近研究发现MSTN多克隆抗体可以通过MSTN/PI3K/Akt/mTOR及MSTN/PI3K/Akt/FoxO1信号途径降低食源性引发的肥胖症[33]，此外，Guo T Q等[34]研究发现，抑制MSTN可以改善小鼠的糖尿病症状，以上这些研究结果都为治疗肥胖性疾病和糖尿病提供了新思路。同时，MSTN与衰竭综合症(恶病质)之间也有着密切联系,研究表明成年鼠MSTN过表达可以导致明显的恶病质，由于恶病质的异质性及其调控机制的复杂性，MSTN作为一个潜在下游靶点，可以考虑通过抑制MSTN来阻碍恶病质引起的肌肉萎缩，但亟待解决的问题是怎样提供足够的底物以维持肌肉量。在组织愈合方面，MSTN可以通过增强肌肉再生能力和降低纤维化的方式提高肌肉愈伤能力。在骨愈合方面，MSTN能够促进骨密度和骨矿物质含量提高导致骨折骨痂的尺寸及耐受强度显著增加从而促进骨愈合[35]。综合以上研究结果可知，MSTN与多种人类亟待解决的疾病都有密切的联系，其应用前景也十分广阔，以MSTN为切入点进行疾病的研究，可以为许多尚未解决的疑难疾病提供新思路。

7 结语

关于MSTN对骨骼肌作用机制的研究取得了一系列重大的突破，这些研究成果使人们对MSTN在肌细胞增殖分化、肌蛋白合成分解中的作用有了更深刻的理解。与此同时，MSTN在脂肪代谢、骨骼发育等方面的研究逐渐成为新热点。考虑到MSTN可以通过多种方式协同作用于骨骼肌，可以预见，随着MSTN的作用机制及其调控网络的进一步阐明，MSTN在蛋白合成分解、脂肪代谢及骨形成等方面的作用将在畜牧生产业及医学研究领域显示出更广阔的应用前景，这也将成为未来MSTN功能研究的一个重要方向。

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Progress on Effects of Myostatin on Skeletal Muscle

YANG Hui1, Erdemtu1, JIANG Jian-qiang2, BAO Huaar2, Narenbatu2, LIU Tu -ya3

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,KeyLaboratoryofClinicalDiagnosisandTreatmentTechnologyinAnimalDisease,Hohhot,InnerMongolia,010018,China; 2.CollegeofAnimalScience,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,Hohhot,InnerMongolia,010018,China;3.VeterinaryBureauofAlxaLeftBanner,Bayanhot,InnerMongolia,750300,China)

Myostatin(MSTN), also known as growth differentiation factor 8 (GDF-8), is a member of transforming growth factor beta (TGF-beta) super family. MSTN is mainly expressed in skeletal muscle as well as other tissues including cardiac muscle, fat, breast,and plays significant roles in inhibiting growth and development of skeletal muscle and inducing muscle atrophy. Recent studies have shown that MSTN may act synergistically on skeletal muscle in different ways. MSTN inhibits proliferation and differentiation of muscle cells by activating TGF-beta, p38MAPK, ERK1/2, and JNK signaling pathways and IGF-AKT and Wnt signaling pathways,influences synthesis and decomposition of skeletal muscle protein by negative regulation of AKT pathway and regulation of the ubiquitin protease activity and autophagy-lysosome system.MSTN also participates in fat metabolism and physiological activities, such as bone formation, related to the generation of skeletal muscle. In this paper, starting with the signaling pathways MSTN acts on, we reviewed the effects of MSTN on proliferation and differentiation of muscle cells, synthesis and decomposition of muscle protein, fat metabolism, and skeletal development, and also summarized the application prespects of MSTN in order to provide references for further studies.

myostatin; skeletal muscle; muscle cell; action mechanism

2015-11-06

内蒙古自治区科技计划资助项目(201502069)

杨 惠(1991-)，女，内蒙古包头人，硕士研究生，主要从事草食家畜组织形态与功能学研究。 *通讯作者

S852.2

A

1007-5038(2016)05-0077-06