沙利度胺联合减量的ICE方案治疗复发和难治性老年性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察

张洁

沙利度胺联合减量的ICE方案治疗复发和难治性老年性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察

张洁

目的 观察沙利度胺联合减量的ICE方案（异环磷酰胺IFO、卡铂CBP、依托泊苷VP16）治疗复发和难治性老年性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效。方法 回顾性分析16例复发和难治性老年性非霍奇金淋巴瘤患者的临床资料，所有患者均接受过至少2个疗程化疗，均采用沙利度胺联合减量的ICE方案。结果 16例NHL患者者中，5例（31.25%）达到完全缓解（CR），4例（25.00%）达到部分缓解（PR），1例（6.25%）达到稳定（SD），总有效率达到62.50%。结论 沙利度胺联合减量的ICE方案治疗复发和难治性老年性非霍奇金淋巴瘤疗效可，经济可行，不良反应少，可以耐受。

沙利度胺；非霍奇金淋巴瘤；化疗

淋巴瘤是最早发现的血液系统恶性肿瘤之一。淋巴瘤可发生在身体任何部位，其中淋巴结、扁桃体、脾、骨髓最容易受到累及，临床表现多样性。按组织病理学改变淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。我国淋巴瘤发病以非霍奇金淋巴瘤多见，非霍奇金淋巴瘤病理类型复杂，弥漫大B是国内最常见的侵袭性淋巴瘤类型。非霍奇金淋巴瘤的治疗以化疗为主，CHOP方案为标准的经典方案，有条件可加用单克隆抗体美罗华。但非霍奇金淋巴瘤易复发，完全缓解率低。针对复发和难治性非霍奇金淋巴瘤尚无标准的解救方案，ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷）、DHAP（顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）、MINE（异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）等常见解救化疗方案缓解率低，特别对于老年病人副作用明显，耐受性差。本院应用沙利度胺联合减量的ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）治疗复发和难治性老年性非霍奇金淋巴瘤16例，安全可行，耐受性好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年2月～2014年8月江苏省启东市人民医院收治的复发和难治性NHL患者，均经组织病理学确诊，所有患者以往均接受过至少2个疗程经典的CHOP方案化疗（2～6个疗程）。复发性淋巴瘤是指淋巴瘤在一线治疗达到完全缓解（CR）至少维持1个月后复发，难治性是指在治疗的任何时间均不能达到CR或达到CR1个月内复发，或在治疗过程中达到PR时疾病进展[1]。16例患者中，复发10例，难治6例，其中男9例，女7例，年龄53～68岁。病理类型：弥漫大B细胞型

12例，套细胞2例，滤泡细胞型1例，外周T细胞1例。所有患者均有明确可测量病灶作为疗效评价。无明确化疗禁忌证。预计生存期大于3个月。

1.2 治疗方法 所有患者给予沙利度胺联合减量的ICE方案。具体为：沙利度胺，100mg，化疗第1天开始，夜间口服，持续至全部化疗结束；减量的ICE方案如下使用，异环磷酰胺（IFO）1g/m2，静脉滴注，第1～3天，同时于IFO后0，4，8h使用美司那预防出血性膀胱炎，每次用量为IFO的20%；卡铂（CBP），按AUC=5，根据Calvert公式计算（总量≤800mg），静脉滴注，第2天；依托泊苷（VP16），100mg/m2，静脉滴注，第

1～3天；21d为1个周期。化疗期间给予止吐，护肝支持，并常规加用肠溶阿司匹林口服抗凝，预防深静脉血栓。化疗期间出现白细胞、血小板下降，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白介素

11（IL-11）支持。每例至少应用2个周期后评价疗效，包括临床体格检查、复查血LDH，CT或MRI。

1.3 疗效评价标准 近期疗效按WHO（1999）制定的疗效标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD），CR+PR+SD为总有效率，CR+PR为总缓解率。

2 结果

2.1 临床疗效 16例复发和难治性老年性NHL中，5例（31.25%）达到完全缓解（CR），4例（25.00%）达到部分缓解（PR），1例（6.25%）达到稳定（SD），总有效率达到62.50%。总缓解率达到56.25%。

2.2 不良反应 患者均进行了安全性评估。16例患者中均出现了骨髓抑制，为可逆性，加用的G-CSF、IL-11促进了骨髓造血的恢复；12例出现了Ⅱ度以上的胃肠道反应，对止吐药物反应良好；2例出现了轻度肝功能异常，予加强降酶护肝后，肝功能恢复正常；3例出现末梢神经炎，加用弥可保后神经系统症状改善。治疗过程中未出现深静脉血栓，无心脏和肾毒性发生。无治疗相关死亡病例。

3 讨论

对复发或难治性的NHL目前常用的二线挽救化疗方案多选择不含有蒽环类药物，主要有IFO、米托蒽醌（MTZ）、VP16、顺铂（DDP）、CBP、阿糖胞苷（Ara-C）等，这些药物与蒽环类药物存在非交叉耐药，单独或联合应用均有效果。IFO在体内经肝药酶活化生成异磷酰胺氮芥发挥抗肿瘤作用，其作用机制与氮芥相似，抑瘤活性高于CTX。CBP的疗效与DDP相似，对肾功能影响较小。VP16在细胞内的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ使DNA断裂重新连接，抑制有丝分裂。所组成的方案有MINE、ICE、DHAP、ESHAP、EPOCH等，这些挽救方案治疗复发、难治性NHL有效率约为40%～70%[2-4]。其中ICE方案，由异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷组成，其单药在NHL均有效，与CHOP方案无交叉耐药。IFO和VP-16可部分通过血脑屏障[5]，提示对淋巴瘤侵犯中枢神经系统有一定治疗作用，表明在方案对复发、难治性NHL有治疗优势。

沙利度胺在各种血液系统恶性肿瘤的治疗中应用逐渐增多。D’Amto等[6]报道沙利度胺可降低血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（b-FGF）等血管形成因子产生，从而改变肿瘤生长的微环境，起到抗肿瘤的作用。有研究认为沙利度胺可通过调节细胞因子释放从而间接提高细胞毒T细胞的活性[7]，沙利度胺可刺激人类CD8+T细胞释IL-2和IFN，减少细胞毒IL-6和IL-12的产生以及减少自由基所致的DNA氧化损伤[8]。随着对沙利度胺的深入研究，有临床资料表明对于复发、难治性NHL，沙利度胺有一定疗效。

目前由于以化疗为中心的综合治疗和相应辅助治疗的广泛应用，非霍奇金淋巴瘤的治疗有了长足的进步。但复发、难治性的非霍奇金淋巴瘤仍是我们临床治疗的难点，目前尚无公认的金标准方案；虽然靶向药物治疗和造血干细胞移植取得一定进展，但高昂的费用和有限的适应范围使得其难以推广，特别在基层医院，经济条件的限制和复发、难治性老年患者的身体条件使治疗更为捉襟见肘。本院使用沙利度胺联合减量的ICE方案治疗复发、难治性老年性非霍奇金淋巴瘤，价格适中，耐受性较好，不良反应较小，取得一定疗效。在今后的工作中，我们将继续尝试更多的临床病例，希望给基层医院的病患，带来更多治愈的可能。

[1] 蔡清清，高岩，等.DHAOx方案治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤的研究[J].中山大学学报，2010,31:2269-2273.

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[3] Coleman M，Leonard J，Shuster MW，et al.DICE(dexamethasone，fosfamide,cisplatine,etoposide) infusional chemotherapy for refractory or relapsed non-Hodgkin lymphoma (NHL)[J].Eur J Haematol，2001，64:41-45.

[4] Wilder DD，Ogden JL，Jain VK，et al.A multicenter trial of infusional etoposide，doxorubicin，and vincristine with cyclophophamide and prednisone (EPOCH) in patients with relapsed non-Hodgkin lymphoma[J].Clin Lymphoma 2001,1:285-292.

[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：人民卫生出版社，2005:648-672.

[6] D’Amto RJ，Loughran MS，Flynn E，et al.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA ，1994,91:4082-4085.

[7] Haslett PA，Corral LG，Albert M，et al.Thalidomide costimulates primary T lymphocytes，preferentially inducing proliferation，cytokine production，and cytotoxic responses in the CD8+subset[J].J Exp Med，1998,187：1885-1892.

[8] Richardson P，Hidershima T，Anderson K.Thalidomide：emerging role in cancer medicine[J].Annu Rev Med，2002,53:629-657.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.058

江苏 226200 江苏省启东市人民医院 （张洁）