胎儿生长受限的DNA甲基化研究进展

张庆华，郝胜菊，孙小红，闫有圣，冯暄，赵有红



胎儿生长受限的DNA甲基化研究进展

张庆华，郝胜菊△，孙小红，闫有圣，冯暄，赵有红

【摘要】胎儿生长受限（FGR）是较严重的妊娠合并症，不仅对胎儿在妊娠期的健康造成威胁，使其围生期患病率和死亡率增加；还对胎儿出生后产生重要影响，使其成年后远期心血管、代谢性疾病等多种疾病的发病率有所增加。近年来研究发现，DNA甲基化改变在FGR的发生发展中起着重要作用，就DNA甲基化在FGR领域的研究现状和进展加以综述，通过分析引起FGR的异常DNA甲基化危险因素及DNA甲基化与FGR胎儿成年后疾病的相关性改变，对DNA甲基化与FGR发生、发展的可能的相关机制进行探讨，为FGR的生物学发展和成年后疾病风险度的评估研究提供重要线索，为预防、诊断和治疗提供一种新思路。

【关键词】胎儿生长迟缓；后成说，遗传；DNA甲基化

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：137-141）

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）既往也称胎儿宫内生长迟缓（intra-uterine growth retardation，IUGR），是一种较常见的妊娠期合并症，指孕周大于37周胎儿出生体质量小于2 500 g，或胎儿出生体质量低于同孕龄平均出生体质量的两个标准差[1]。流行病学调查表明，FGR的发病率为3%～10%。FGR是围生期疾病和围生儿死亡的重要原因，其死亡率是正常出生体质量儿的6～9倍[2]。FGR不仅严重影响患儿的近期健康，而且对患儿远期健康也有明显影响，其成年后较正常儿成年后患2型糖尿病、肥胖症、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等疾病的发病率增高2.5～3倍[3-4]。故而，FGR引起了医学界的广泛关注。随着人类表观遗传学基因组计划的正式启动，DNA甲基化（DNA methylation）在人类遗传表达及基因调控异常所致疾病中的作用逐渐被认识，也为DNA甲基化在FGR发生发展中的作用机制提供了新思路。研究证实，DNA甲基化在FGR发病机制中发挥重要作用，异常的DNA甲基化能够导致胚胎发育异常，与FGR密切相关[3]。

1　 DNA甲基化原理

DNA甲基化作为一种常见的表观遗传学修饰方式，是一类基因组核酸序列未改变的功能性修饰，其DNA甲基化作用机制是在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化作用下，从甲基供体S-腺苷甲硫氨酸分子中的甲基化基团添加到DNA分子中的碱基上。在高等生物细胞内有从头甲基化和DNA复制后维持甲基化两种形成方式。DNA甲基化模式是全基因组甲基化和从头甲基化高度精细参与的过程，在胚胎发展早期就已建立。DNA甲基化可发生于基因组的不同区域，并通过抑制转录因子的结合等方式影响基因的表达。

DNA甲基化常发生在胞嘧啶（C）-鸟嘌呤（G）二核苷酸（CpG）位点上，多位于启动子区和基因编码区，启动子区的胞嘧啶甲基化通过阻止特异转录因子的结合或者促使染色质重塑来抑制基因表达。目前普遍认为，DNA甲基化和基因的表达成反比关系，即高甲基化一般起基因表达抑制作用，而低甲基化可以增强基因的表达。DNA甲基化不仅影响基因的表达过程，而且这种影响可以随细胞的有丝分裂和减数分裂遗传并持续下去。DNA甲基化的状态在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下是可逆的。DNA甲基化调控机制涉及哺乳动物的发育和分化，在基因表达、发育调节、X染色体失活和基因组印迹等方面发挥重要作用[5]。

但在人类胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESCs）中发现，大约有25%的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）发生在非CpG（non-CpG）位点上，例如：CpA及CpT，非CpG位点5mC的发生与DNMT3a及DNMT3b的作用有关[4]。其与DNA甲基化修饰相关的酶有2种：维持甲基转移酶和从头甲基转移酶（de novo methyltransferase）。DNMT1是维持甲基转移酶，在DNA复制过程中催化新合成链的甲基化，维持亲代与子代DNA甲基化修饰的一致性[6-7]。泛素样含PHD和环指域（ubiquitin-like，containing PHD and RING finger domains 1，UHRF1）蛋白能够识别并结合半甲基化的DNA链，招募DNMT1完成甲基化的修饰。DNMT1在终末分化的细胞中高表达，而在胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）中几乎不表达。DNMT1缺失的小鼠细胞中5mC的水平降低约2/3，并导致胚胎死亡。与DNMT1不同，从头甲基转移酶DNMT3a和DNMT3b的作用不依赖DNA的复制，而在原先未发生甲基化的特定位点上进行新的甲基化修饰[8]。

2　 DNA甲基化与FGR发生、发展的相关机制

DNA甲基化驱动转录调控是表观遗传的重要组成部分，胎盘的表观遗传组学决定正常胎盘的功能，在受精后，父母双方的基因组都经历去甲基化，建立正确的滋养层表观遗传模式对胎儿胎盘及胎儿生长发育非常重要。近年来发现许多不正常的甲基化模式与FGR有关，多种因素引起的DNA甲基化均可能引起FGR。

2.1引起FGR的异常DNA甲基化危险因素

2.1.1 DNA甲基化与胎盘因素胎盘的DNA甲基化模式与FGR关系密切。在人类和动物的妊娠后期，影响胎儿生长发育的主要因素是胎盘向胎儿供应的营养物质和氧以及胎盘血流灌注量[9-10]。胎盘对于子宫内胎儿的生长和发育扮演着重要的角色，胎盘不只是母子间营养和代谢物的交换器，还是宫内环境的调节器，其功能受到妊娠环境的影响。近年发现，改变胎盘基因表达的甲基化模式可以修饰胎盘基因的表达和减弱其功能。一些环境相关因子被看做是通过协同作用改变胚胎、胚胎外组织及其妊娠产物的表观遗传机制，胎盘的DNA甲基化模式与FGR关系密切，研究证实了这一观点[11-14]。和正常胎盘相比，FGR的胎盘中Ras相关区域家族1A基因（Ras association domain family 1A gene，RASSF1A）启动子超甲基化，RASSF1A的表达水平和启动子的甲基化呈负相关[13]。Banister等[12]研究发现，半监督性可重复性区分混合模式是一种识别胎盘DNA甲基化的特殊模式，此方式可区分FGR、早产儿及足月儿胎盘，且在干扰测试样本中依然有效。人类胎盘DNA甲基化模式与胎儿生长关系密切，因此DNA甲基化可作为人类胎盘中检测宫内环境的一个重要指标，也可以用来评估胎儿的功能发育。

2.1.2 DNA甲基化与环境因素妊娠期间的环境因素包括接触有毒有害物质（尼古丁、咖啡因）等，均可改变表观遗传模式，引起相应的DNA甲基化改变，导致宫内环境的改变及FGR。

妊娠期妇女吸烟后，摄取的尼古丁会通过胎盘聚集在胎儿血液、羊水中，并可使胎盘的血管形成减少，从而导致子宫-胎盘血流的灌注减少。同时，尼古丁主要通过诱导妊娠期体内因子如类固醇合成因子1（SF-1）的不正常甲基化，导致FGR的发生。SF-1是调控类固醇激素的重要转录因子，能有效地活化类固醇激素合成急性调控蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）的转录，从而调节类固醇激素的产生[14]；SF-1在肾上腺发生及分化时，亦对于再生和内分泌功能的调节起关键作用。Yan等[14]研究证实出生前尼古丁的暴露会导致FGR的发生，对胎儿肾上腺类固醇激素的生成及SF-1的转录活性有抑制作用：降低胎儿体质量，增加FGR的患病率及造成胎儿肾上腺的损害；且当组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的表达增加时肾上腺酮、SF-1及其目的基因的表达均会降低，当没有SF-1结构频繁的甲基化时，尼古丁的暴露会降低组蛋白H3K9和H3K14乙酰化水平。因此，尼古丁调控蛋白通过HDAC脱乙酰作用，抑制胎儿肾上腺中SF-1的表达，降低SF-1及其目的基因的表达，并减少了组蛋白脱乙酰作用介导的类固醇激素的产生，从而引起FGR。

胎儿出生前咖啡因的摄取也被认为是导致FGR的危险因素之一。肾上腺通过类固醇激素的生成在宫内环境的平衡及胎儿的发育与成熟过程中起重要作用；而出生前咖啡因的摄取能够抑制胎儿肾上腺分泌肾上腺酮。Ping等[15]研究了小鼠胎儿（仔鼠）出生前咖啡因的摄取，对肾上腺酮及其相关合成蛋白：StAR、3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）；细胞色素P450胆固醇侧链（P450scc；P450c21；P450c11）的影响，并分析SF-1的DNA甲基化改变导致FGR的潜在机制。结果发现：在仔鼠的肾上腺中肾上腺酮及StAR、P450scc、P450c21和P450c11的mRNA水平明显降低，肾上腺中SF-1蛋白和mRNA的表达也有所降低。通过表观遗传机制分析表明：咖啡因能显著加强DNMT1、DNMT1 mRNA及组蛋白酶的mRNA表达。同时，经咖啡因处理后，可出现高频率的单个位点CpG甲基化。亚硫酸氢盐测序DNA甲基化序列显示，SF-1的总体甲基化率明显增加；且出生前咖啡因摄入也增加了海马的11β-HSD-2启动子的甲基化水平[16]。总之，出生前咖啡因的摄取能够诱导胎儿肾上腺内不正常的DNA甲基化，抑制体内胎儿发育期SF-1的表达及肾上腺酮的生成，从而导致FGR。

2.2 DNA甲基化与FGR胎儿成年后疾病FGR对患儿成年后依然有不利影响，流行病学研究发现，FGR与成人代谢综合征（包括2型糖尿病、冠心病等）密切相关[17]。

2.2.1 DNA甲基化与糖尿病等代谢综合征对孕期蛋白营养不良的FGR仔鼠模型进行研究，刘晓梅等[18]发现：FGR模型仔鼠生长至成年后，出现糖尿病肥胖和肥胖等症状，同时FGR仔鼠肝脏中糖异生限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖6磷酸酶（G6Pase）表达增高；以及糖皮质激素受体（GR）mRNA水平高于正常对照组。肝细胞中的PEPCK和G6Pase表达过高，可经甘油异生糖的途径最后生成葡萄糖6磷酸，并在G6Pase的催化下水解生成葡萄糖，从而使肝脏的葡萄糖产生增多，促进血糖升高。而肝脏中GR是诱导PEPCK表达的关键因子，糖皮质激素可促进肝脏中GR的表达增加，进一步影响PEPCK的表达及胰岛素的敏感性，使肝糖生成及血糖水平发生变化。因此GR对肝糖的代谢起关键作用，其信号转导功能对糖尿病有重要影响。而FGR可造成仔鼠肝脏DNMT1表达的降低，引起GR基因的甲基化水平降低并诱导GR表达，GR表达增高可引起肝脏糖代谢关键酶基因的转录激活，从而造成胰岛素抵抗和糖尿病的发生。同时，通过检测18月龄宫内蛋白营养不良的FGR大鼠骨骼肌中胰岛素抵抗（IR）相关的代谢参数和关键的IR调控基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），过氧化体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，发现在成年后衰老过程中，这些大鼠表现出追赶性生长和糖尿病，老年后葡萄糖耐受降低，骨骼肌中启动子PGC-1α和GLUT4的表达显著减少，PGC-1α序列中平均CpG岛甲基化显著升高。而PPARγ是一类由配体调节的核激素受体，在胎儿生长发育中发挥重要作用，PPARγ活性缺失与IR关系密切，并与多种疾病如糖尿病、肥胖、高血压等的发生相关。邢燕等[19]研究结果表明，孕期低蛋白饮食所致宫内环境改变导致仔鼠FGR发生的同时，其肝脏PPARγ基因DNA甲基化修饰可能在生长发育过程中逐渐发生改变，在成年后通过增强的甲基化而抑制其表达，从而导致FGR仔鼠胰岛素敏感性进行性下降，最终发生IR。

上述研究结果表明，妊娠期营养不良所致的FGR可能诱导子代特异基因启动子区的表观遗传学改变，如DNA甲基化，可部分解释FGR大鼠的基因表达和代谢性改变[20]。

目前已明确将FGR纳入到2型糖尿病不可改变的危险因素[21]，胎儿期发生FGR的个体其成年后2型糖尿病的患病风险增加。FGR可引起调控β细胞生长的关键基因发生表观遗传学改变，也能激活染色体修饰机制，从而对基因的转录状态进行调控。目前认为胰-十二指肠同源盒因子1（Pdx-1）DNA甲基化导致的基因沉默是导致β细胞功能损伤的一个主要原因。Pdx-1可影响β细胞的分化及功能，Chen等[22]研究显示FGR个体Pdx-1的表达下降，提示FGR可能通过减少Pdx-1使胰腺β细胞基因转录表达下降，从而使胰岛β细胞的功能受损，故Pdx-1是联系FGR与β细胞功能损伤之间的一个重要靶点。FGR导致Pdx-1启动子被不断循环放大的抑制性标记同源转录调节蛋白/HDAC（mSin3A/HDAC）复合体所吸引，催化组蛋白去乙酰化作用使Pdx-1转录被抑制，DNA甲基化酶DNMT3A被吸引至启动子，并使FGR患者β细胞中DNA开始重新甲基化而导致Pdx-1基因沉默，造成胰腺β细胞功能损害并最终发展为2型糖尿病[23]。不过，新生儿期这些表观遗传改变可被逆转，故早期发现及干预对胰腺β细胞功能的保护具有积极作用，并为预防2型糖尿病提供了新的思路。

同时，FGR中涉及糖皮质激素代谢的关键基因11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD-2），其启动子区甲基化在基因阻遏中发挥重要作用。在胎盘中该基因的表达降低和人的胎儿发育降低有关，该基因CpG位点的甲基化水平在FGR新生儿中显著升高，其中第1位点和第3位点的甲基化水平和胎儿生长指标呈负相关（如出生体质量和体质量指数），也和11β-HSD-2基因表达呈负相关[24]。

2.2.2 DNA甲基化与心血管疾病DNA甲基化所致的蛋白修饰及接头蛋白p66Shc的活性改变与FGR相关。Tzschoppe等[25]通过分析FGR、足月儿和早产儿的胎盘组织中总体甲基化所致的蛋白修饰及p66Shc的活性发现，与足月儿和早产儿相比，FGR中的p66Shc促进因子的DNA甲基化明显减少，而FGR胎盘中p66Shc基因表达出现CpG位点甲基化，p66Shc mRNA的稳定性同时也降低。同时，接头蛋白p66Shc可产生线粒体活性氧类，并转化氧化信号而引起凋亡。因此推测，如果降低p66Shc促进因子的DNA甲基化，可能会导致FGR胎儿成年后内皮功能障碍及心血管疾病的发生。

2.2.3 DNA甲基化与神经发育疾病另一项研究利用FGR大鼠模型，发现在FGR大鼠胎盘中位点特异的超甲基化显著，也证实了母亲妊娠期营养对新生儿基因组的影响。FGR影响大鼠海马双特异性磷酸酶（hippocampal dual specificity phosphatase 5，DUSP5）的表达，引起不同性别之间在该基因内部两个位点上的DNA CpG甲基化差异，削弱学习和认知能力[26]，故FGR也与儿童神经发育以及成人退行性疾病的高危性影响有关。

2.3非CpG位点的DNA甲基化与FGR DNA甲基化常发生在CpG位点，少数发生在非CpG位点上，这两种情况均可能引起FGR的发生。哺乳动物DNA的非CpG位点甲基化主要由胚胎干细胞调控，但其功能尚不清楚，有研究发现变异的父系表达基因3 （paternally expressed gene 3，PEG3）等甲基化模式与FGR及流产有关[27]。

Venhoranta等[28]在FGR的胎盘中发现一种年龄依赖的非CpG位点高甲基化的不同甲基化区域（DMR），提示DMR在PEG3表观遗传机制中起重要作用，这种非CpG位点的DNA甲基化可能会导致FGR。大多数PEG3基因在妊娠期及成人卵巢中表达。PEG3是研究较多的调节出生前生长发育的基因。非蛋白编码的MIMT1基因在PEG3结构的中间位置。

通过敲除后30位的父系MIMT1（一种PEG3印迹的无蛋白编码基因）基因后会导致FGR发生。他们选择了3个保守区域来分析MIMT1基因甲基化，将启动子区域的一个ICR（imprinting control domain）命名为ECR1，部分内含子命名为ECR2，另一段30 bp的区域命名为ECR3，并在MIMT1 wt/wt（非缺失/非缺失纯合子）中识别出两种异常的MIMT1转录。这两种转录并不存在于MIMT1 Del/wt（缺失/非缺失杂合子）标本中，这与父系等位基因表达相一致。然后对ECR1、ECR2及ECR3进行测序分析，发现ECR1与ECR2分别为低甲基化和中甲基化，而ECR3为高甲基化。ECR3则有非CpG不正常的甲基化。同时，20%～25%的人类DNA甲基化为非CpG的DNA甲基化，并且产生Dnmt3从头甲基化。最近，非CpG的DNA甲基化不断在人体大脑、骨骼肌、肌肉、胎盘和胚胎成纤维细胞中被发现。而在MIMT1 Del/wt基因样本中发现年龄依赖性DNA甲基化，这可以解释干细胞的出现及Dnmt3酶在胎盘发展早期具有活性。在胎盘发展早期降低Dnmt3酶的活性会减少从头非CpG的DNA甲基化。Venhoranta等[28]在早期的MIMT1 Del/wt胎盘中，在同样的样本中有甲基化或非甲基化的扩增，而不是混合性的。后有研究证实了确定的甲基化位点在MIMT1后30位碱基区域，由此推测DMR与PEG3表观遗传调节机制有关[29]。

3　展望

表观遗传学是生物学研究的一个重要方向，其将基因调控从DNA水平上升到了染色质水平。而DNA甲基化是表观遗传学的主要机制之一，其虽然不改变核苷酸序列，却能调控基因的转录。哺乳动物能够精确和严格地调节不同基因在不同发育时期的甲基化程度[7]：通常启动子位置的DNA甲基化能抑制基因的转录，并且能与转录因子结合，改变染色质结构甚至导致X染色体失活[30-33]；而一些长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）通过招募DNMT3引起相应位点DNA的甲基化，导致染色体处于转录抑制状态[34]。

通过分析异常DNA甲基化对FGR发病机制的相关研究，发现这些异常的DNA甲基化可在人胎盘、脐血、胚胎组织等多种样本中检测出来，并且多种基因的异常DNA甲基化参与了FGR的发病过程[34]。因此需要研究DNA甲基化修饰方式与FGR发生的关系，鉴定出与FGR相关的变异甲基化的基因，并对其异常DNA甲基化机制作深入的研究，同时，DNA甲基化在FGR中的改变为疾病的早期诊断提供了新的思路，为FGR发病机制的研究提供了新的方向，利用表观遗传学改变是可逆的反应这一特点也会为FGR的治疗提供新的方法。但目前该领域的一些研究结论尚存在争议，其确切途径和具体机制仍不清楚，因此进一步研究DNA甲基化的改变在FGR发生发展中的作用则尤为重要。

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[本文编辑王琳]

·综述·

Research Progress of Fetal Growth Retardation and DNA Methylation

ZHANG Qing-hua，HAO Sheng-ju，SUN Xiao-hong，YAN You-sheng，FENG Xuan，ZHAO You-hong. Gansu Provincial Maternity and Childcare Hospital，Lanzhou 730050，China（ZHANG Qing-hua，HAO Sheng-ju，YAN You-sheng，FENG Xuan，ZHAO Youhong）；Lanzhou City Maternity and Childcare Hospital，Lanzhou 730030，China（SUN Xiao-hong）

【Abstract】Fetal growth restriction (FGR) is one of the serious obstetric idiopathic diseases, which has a significant effect on perinatal morbidity and mortality. FGR also has great effects on postnatal development, including adult cardiovascular and compensatory disease prevalence. Recent studies have found that DNA methylation plays a critical role in the development of FGR. This article summarizes the progress of the DNA methylation related to FGR, in order to provide important clues for us to assess the biology of FGR development and the adult disease risks , and provide a potential way for the prevention, diagnosis and treatment of FGR.

【Keywords】Fetal growth retardation；Epigenesis，genetic；DNA methylation

收稿日期：（2015-08-05）

Corresponding author：ZHANG Qing-hua，E-mail：0929zhangqh@163.com

通信作者：张庆华，E-mail：0929zhangqh @163.com

基金项目：兰州市科技发展计划项目（2014-1-1）

作者单位：730050兰州，甘肃省妇幼保健院（张庆华，郝胜菊，闫有圣，冯暄，赵有红）；兰州市妇幼保健院（孙小红）