沙利度胺在口腔黏膜病临床治疗实践中的安全性分析

宋韬 王冏珂 文静 陈谦明 曾昕口腔疾病研究国家重点实验室　华西口腔医院黏膜科（四川大学）成都 610041



沙利度胺在口腔黏膜病临床治疗实践中的安全性分析

宋韬 王冏珂 文静 陈谦明 曾昕
口腔疾病研究国家重点实验室华西口腔医院黏膜科（四川大学）成都 610041

［摘要］沙利度胺诞生至今已经超过60年，目前广泛应用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括多种口腔黏膜疾病的治疗。由于沙利度胺曾造成严重的致畸不良事件，所以较多医生对其在临床具体应用过程中的安全性尚存在一些疑问和顾虑。本文通过回顾分析有关沙利度胺的药物代谢动力学、药物作用机制以及临床治疗试验研究的文献，着重探讨沙利度胺的药物安全性、对育龄期患者的影响以及对儿童患者的影响等问题，以期为口腔黏膜病科医生提供更为全面的信息，确保其安全有效的应用。

［关键词］沙利度胺；药物安全性；口腔黏膜病；育龄期妇女；儿童

沙利度胺是一种手性外消旋化合物，由联邦德国的Chemie Grünenthal公司于1954年研发，作为一种镇静药品推向市场［1］。目前为止，并没有服用过量沙利度胺致死的案例出现，服用过量的沙利度胺会导致深睡眠，但这种情况并不需要进行特别的处理。

1961年，沙利度胺被发现具有致畸性，随后被撤出全球市场。直到沙利度胺抗肿瘤坏死因子α的作用及抗血管生成的作用被发现后，它才重新回到研究人员的视野中，1998年，沙利度胺作为抗麻风结节性红斑药物被美国食品药品监督管理局批准上市［2］。

目前，沙利度胺作为抗肿瘤药物以及许多炎症性疾病、自身免疫性疾病等免疫相关疾病的二线用药而广泛应用于临床。这些疾病包括多发性骨髓瘤、移植物抗宿主反应、麻风结节性红斑、白塞病、克罗恩病、日光性皮炎、系统性红斑狼疮、大疱性疾病等。

在口腔黏膜疾病中，除了常用于治疗复发性阿弗他溃疡、白塞病等疾病外，沙利度胺也被用于治疗口腔扁平苔藓、慢性盘状红斑狼疮、大疱性疾病等，并取得了良好的治疗效果。

本文旨在通过回顾有关沙利度胺的作用机制、药物代谢动力学及临床治疗试验研究的文献，着重探讨沙利度胺的药物安全性、对育龄期患者的影响以及对儿童患者的影响等问题，以期为口腔黏膜病科医生提供更为全面的信息，确保其安全有效的应用。

1　药理作用及作用机制

1.1镇静与止痒

沙利度胺具有哌啶环结构，此结构的化合物可以抑制中枢神经系统的活动。动物研究［3-4］表明，沙利度胺可以抑制5-羟色胺的活性，从而对中枢神经产生抑制作用。

1.2双向调节肿瘤坏死因子α作用

1991年，研究者发现，沙利度胺具有抑制肿瘤坏死因子α的作用，其作用机制是通过活化单核细胞来抑制肿瘤坏死因子α的生成；但进一步的研究表明，对于部分疾病的患者，如克罗恩病、银屑病、结核病等，服用沙利度胺会增加外周血中的肿瘤坏死因子α的含量［2］。因此，还需要进一步的研究来揭示沙利度胺与肿瘤坏死因子α相互作用的机制。

1.3抗血管生成作用

沙利度胺的抗血管生成作用于1994年被发现，这种作用被认为与沙利度胺的致畸性密切相关。

Therapontos等［5］研究显示，沙利度胺可以影响胚胎干细胞的基因表达，从而造成初生及新生血管的凋亡并抑制成熟血管的改建，其抑制成熟血管的改建的时间随用药时间的延长而延长，此种作用被认为与沙利度胺的致畸性和抗肿瘤活性密切相关。

1.4调节T细胞的作用

有研究［2，6-7］表明，沙利度胺可以对T细胞产生协同刺激作用，此类作用主要与T细胞对白细胞介素的影响有关，并且对于CD8+细胞的作用较CD4+细胞显著。

具体来说，沙利度胺可以增加体内的辅助性T细胞2，并抑制体内的辅助性T细胞1，同时降低外周血的CD4+细胞的含量。同时，对于部分辅助性T细胞缺失的疾病来说，沙利度胺可以增加体内辅助性T细胞1的含量，从而对疾病产生影响，也就是说，沙利度胺可以通过调节体内辅助性T细胞的含量，从而达到免疫调节的作用。

2　药物代谢

沙利度胺在pH大于6的溶液中会自发地进行水解反应，其在人体内的代谢也遵循这一规律，这种反应是自发进行的，不需要人体的肝脏酶的介入，所以服用沙利度胺的患者的尿液和血浆中检测不到任何沙利度胺的酶解产物。研究［1］表明，服用沙利度胺24 h后，超过80%的药物通过尿液排出体外，其中药物原形少于服药总量的1%。

沙利度胺在人体内的代谢遵循一级消除动力学模型，而按照一级消除动力学模型进行代谢的药物，在经过5个半衰期后，即可认为从体内基本消除。研究［1］显示：单次口服沙利度胺200 mg时，人体的血浆药物峰浓度为（1.76±0.52）mg·L-1，半衰期为（5.5±1.4）h，体液清除率为（10.9± 1.9）L·h-1。

沙利度胺在胃里的吸收缓慢，当增加单次给药剂量时，药物的峰浓度并不会随着单次给药剂量的上升而成比例的上升，而是药物的半衰期随之相应的延长。目前，尚无服用过量的沙利度胺导致死亡的报道。有文献报道单次服用沙利度胺达14 g的患者在服药后完全康复的记录，但需注意的是该文献并未详细说明该患者是自然康复还是经抢救后康复的。

对于肝功能不全和肾功能不全的患者来说，沙利度胺的代谢与正常人体内代谢相同［1，8-10］。沙利度胺在透析患者体内的排除速率为正常人的2倍，但不需因此增加沙利度胺的使用剂量亦可达到理想的治疗效果［1，9］。

3　不良反应

沙利度胺的常见的不良反应包括致畸、周围神经病变、嗜睡及便秘等［6］。

沙利度胺的致畸作用是临床上关注的重点，有资料［5，11-12］显示，沙利度胺对于人体的致畸作用最显著的是怀孕3～8周的敏感窗口期，并且在妊娠早期，即使仅口服过1次沙利度胺也可发生致畸作用。因为沙利度胺是通过影响胚胎干细胞的基因表达而产生致畸作用的，所以即使血浆的药物浓度很低，也会产生明确的致畸作用［5，13］。至今尚无研究指出沙利度胺对于人体产生此类影响的持续时间，因此，停用沙利度胺多长时间后方可安全怀孕，目前尚无具体的研究和观察数据。

周围神经病变是沙利度胺的常见不良反应中对患者日常生活影响最大的一种，好发于年长女性，且大多出现在服药的第一年中。

经过临床电生理测定［6，14-15］发现，在服用沙利度胺的患者中，有50%的患者可出现周围神经的电位改变，而出现此种变化的患者有50%出现周围神经病变的体征。在出现周围神经病变的患者中，约有25%的患者停药后症状可消失，另有25%的患者停药后症状好转，其余的患者症状无明显改善。

发生周围神经病变的人数随着单次使用沙利度胺的量的增加而增加，与服用沙利度胺的总量并没有明显联系。当单次口服的剂量小于25 mg时，周围神经病变的发生率最低，50～75 mg时周围神经病变发生率为前者的8.2倍，大于75 mg时周围神经病变发生率是小于25 mg时的20.2倍［11，14］。因此，只能通过给患者使用尽可能低的剂量来防止周围神经病变的发生，而无法通过监测周围神经的电位改变来对周围神经病变做出预测和预防。

嗜睡和便秘可以被大多数患者耐受［11，14］，目前临床上通过睡前服药来减轻嗜睡带来的影响，并利用饮食控制来减少便秘发生的可能，对于严重便秘的患者，可以适当的给予一些药物促进排便［16］。

沙利度胺还有部分比较罕见的不良反应，如皮肤红疹、白细胞减少、口干、体重增加、头痛等［6］，但相关研究较少。

4　与其他药物的相互作用

人对于沙利度胺的吸收和代谢不被年龄、性别、吸烟及饮食情况所影响［1］，但是沙利度胺可以加强其他中枢神经抑制类药物的作用，如巴比妥类药物和乙醇等，所以对于嗜酒者或因其他疾病正在服用巴比妥类药物的患者，若需使用沙利度胺应该特别注意药物的叠加作用。

环磷酰胺可减缓沙利度胺在鼠类体内和肿瘤内的代谢。此外，口服沙利度胺可能影响部分肝脏酶的活性，从而促进环孢素A在人体内的代谢［17］。其他药物和沙利度胺的相互作用已被实验否定或还未有相关的研究报道［1，11］。

5　如何预防胎儿畸形

控制育龄期女性使用沙利度胺是预防沙利度胺相关畸形胎儿出现的重点，大多数沙利度胺相关临床试验研究为了安全起见回避了育龄期妇女，但南美洲仍可见因使用沙利度胺治疗麻风病的育龄期妇女，生育出与沙利度胺有关的畸形胎儿的相关报道［18-19］。

有3篇有关沙利度胺治疗复发性阿弗他溃疡或慢性盘状红斑狼疮的回顾研究［20-22］共纳入了年龄14～58岁的94位患者，其中女性33位。虽然没有明确给出女性的纳入标准，但是有明确指出让女性受试者采取了避孕措施以及进行必要的监测。仅有1篇有关沙利度胺治疗复发性阿弗他溃疡的交叉研究［23］以以下条件纳入了育龄期妇女：1）怀孕检测结果为阴性；2）使用可靠的避孕手段；3）签署关于致畸风险及意外怀孕需终止妊娠的知情同意书。该试验直到完成未发现畸形胎儿报道，但也未见相关的后续报道。

在以上4篇纳入了育龄期女性的研究报道中，大多在研究结束后4周内继续对女性进行妊娠检查，以防止致畸作用的发生［20-21］。虽然限制育龄期女性使用沙利度胺是预防与沙利度胺有关的畸形胎儿出现的重点，但是服用过沙利度胺的男性的精液中也可以检测到药物的存留，其浓度在10～250 μg·kg-1。目前已有因男性服用沙利度胺而发生畸形的胎儿出生的案例［19］。因此为了安全起见，有学者［20］提出，男性患者在服用沙利度胺期间及停止使用沙利度胺后的1周内也应采取避孕措施。

6　儿童及青少年如何使用沙利度胺

Yang等［11］统计和总结了儿童使用沙利度胺的相关报道，他们统计了200位使用沙利度胺的儿童患者，年龄6月～18岁，涉及到的疾病有白塞病、慢性盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、扁平苔藓等，沙利度胺的使用剂量从每天1.5 mg·kg-1到每天800 mg不等，追踪时长最长为20年，大多数患者获得了较好的治疗效果且无明显不良反应；虽然有部分患者在治疗过程中出现了周围神经病变、便秘等情况，在停药后周围神经病变的情况得以改善或消失，同时饮食控制对于便秘也有非常显著的效果；通过沙利度胺的治疗，大多数患者的症状得到了缓解，但是很多患者仍需要长期服用低剂量的沙利度胺来维持治疗效果。

需注意的是，这些数据大多来自个案报道和例数较少的案例回顾分析，仅有1篇有关儿童以及青少年使用沙利度胺治疗克罗恩病的随机对照试验［24］，该试验的药物剂量为每天1.5～2.5 mg·kg-1，有部分患者出现周围神经病变，未有其他不良反应的相关记录。

对于儿童，目前可以查询到的报道中最常见的不良反应是周围神经病变。周围神经病变的发生率与使用剂量密切相关：当沙利度胺的每日剂量上升时，有更多的儿童出现了周围神经病变的情况，这与成人的情况类似，并且超过12岁的儿童更容易发生周围神经病变。这提示沙利度胺在必要时可以应用于儿童患者，但应当选择尽可能低的剂量来进行治疗，治疗期间每3个月监测1次神经或电生理学变化，12岁以上的患者更需特别注意。

7　总结

综上所述，沙利度胺虽然不具有明显的肝肾毒性，但它具有较强的致畸性，并可引起周围神经病变等不良反应。因此在临床应用沙利度胺时，应当注重其使用的合理性和安全性［25-28］。

目前有报道的可能与沙利度胺产生相互作用的食物和药物仅有乙醇、巴比妥类、环孢素A和环磷酰胺，但是对于需要同时服用其他药物的患者，仍需注意可能的互相作用，特别是精神类药品，必须避免和沙利度胺同时应用。

避免沙利度胺有关的海豹肢畸形胎儿的出生，是所有临床运用沙利度胺的医生的责任。特别是在医疗条件相对较差的地区，医生对于服用沙利度胺的患者必须做到告知义务，并督促患者切实遵守这些注意事项，杜绝可能发生的致畸事件。

对于育龄期女性和男性患者，虽有文献显示女性停药4周后、男性停药1周后即可不再为防止胎儿畸形而采取避孕措施，但这些文献均为零星报道，缺乏系统研究和专家共识。因此，育龄期患者若需服用沙利度胺，需谨慎权衡利弊，并做好必要的监控，而且应当尽量延长受孕前的停药期，以避免沙利度胺可能引起的药物不良反应，必要时可咨询生殖遗传专科医生。

对于儿童和青少年患者，若病情需要，权衡利弊后也可服用沙利度胺，就目前的研究报道来看，沙利度胺并不会给儿童和青少年的生长发育带来明确的影响，但仍需警惕其可能的毒副作用，特别是对于器官和组织发育不成熟的患者，沙利度胺可能抑制血管生成的作用需引起重视。此为，在运用沙利度胺的过程当中，应当注意选择合适的剂量，以避免周围神经病变的发生。

8　参考文献

［1］Teo SK，Colburn WA，Tracewell WG，et al.Clinical pharmacokinetics of thalidomide［J］.Clin Pharmacokinet，2004，43（5）：311-327.

［2］Bartlett JB，Dredge K，Dalgleish AG.The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents［J］.Nat Rev Cancer，2004，4（4）：314-322.

［3］Friderichs E.Studies on the CNS activity profile of thalidomide analogs（author’s transl）［J］.Arzneimittelforschung，1982，32（6）：613-620.

［4］Youdim MB，Ashkenazi R.Serotonergic involvement in pharmacological action of the anxiolytic-sedatives thalidomide and supidimide［J］.Eur J Pharmacol，1985，119（1/2）：39-46.

［5］Therapontos C，Erskine L，Gardner ER，et al.Thalidomide induces limb defects by preventing angiogenic outgrowth during early limb formation［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106（21）：8573-8578.

［6］Wines NY，Cooper AJ，Wines MP.Thalidomide in dermatology［J］.Australas J Dermatol，2002，43（4）：229-240.

［7］Karim MY，Ruiz-Irastorza G，Khamashta MA，et al.Update on therapy—thalidomide in the treatment of lupus［J］.Lupus，2001，10（3）：188-192.

［8］Lin AY，Brophy N，Fisher GA，et al.Phase Ⅱ study of thalidomide in patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，2005，103（1）：119-125.

［9］Eriksson T，Höglund P，Turesson I，et al.Pharmacokinetics of thalidomide in patients with impaired renal function and while on and off dialysis［J］.J Pharm Pharmacol，2003，55（12）：1701-1706.

［10］Shiah HS，Chao Y，Chen LT，et al.Phase Ⅰ and pharmacokinetic study of oral thalidomide in patientswith advanced hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2006，58（5）：654-664.

［11］Yang CS，Kim C，Antaya RJ.Review of thalidomide use in the pediatric population［J］.J Am Acad Dermatol，2015，72（4）：703-711

［12］Franks ME，Macpherson GR，Figg WD.Thalidomide ［J］.Lancet，2004，363（9423）：1802-1811.

［13］Meganathan K，Jagtap S，Wagh V，et al.Identification of thalidomide-specific transcriptomics and proteomics signatures during differentiation of human embryonic stem cells［J］.PLoS One，2012，7（8）：e44228.

［14］Offidani M，Corvatta L，Marconi M，et al.Common and rare side-effects of low-dose thalidomide in multiple myeloma： focus on the dose-minimizing peripheral neuropathy［J］.Eur J Haematol，2004，72（6）：403-409.

［15］Bastuji-Garin S，Ochonisky S，Bouche P，et al.Incidence and risk factors for thalidomide neuropathy： a prospective study of 135 dermatologic patients［J］.J Invest Dermatol，2002，119（5）：1020-1026.

［16］Lehman TJ，Schechter SJ，Sundel RP，et al.Thalidomide for severe systemic onset juvenile rheumatoid arthritis： A multicenter study［J］.J Pediatr，2004，145 （6）：856-857.

［17］Nakamura K，Matsuzawa N，Ohmori S，et al.Clinical evidence of pharmacokinetic changes in thalidomide therapy［J］.Drug Metab Pharmacokinet，2013，28（1）：38-43.

［18］Vianna FS，Lopez-Camelo JS，Leite JC，et al.Epidemiological surveillance of birth defects compatible with thalidomide embryopathy in Brazil［J］.PLoS One，2011，6（7）：e21735.

［19］Schuler-Faccini L，Soares RC，de Sousa AC，et al.New cases of thalidomide embryopathy in Brazil［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2007，79（9）：671-672.

［20］Cheng S，Murphy R.Refractory aphthous ulceration treated with thalidomide： a report of 10 years’ clinical experience［J］.Clin Exp Dermatol，2012，37（2）：132-135.

［21］Jacobson JM，Greenspan JS，Spritzler J，et al.Thalidomide for the treatment of oral aphthous ulcers in patients with human immunodeficiency virus infection.National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group［J］.N Engl J Med，1997，336（21）：1487-1493.

［22］Kyriakis KP，Kontochristopoulos GJ，Panteleos DN.Experience with low-dose thalidomide therapy in chronic discoid lupus erythematosus［J］.Int J Dermatol，2000，39（3）：218-222.

［23］Revuz J，Guillaume JC，Janier M，et al.Crossover study of thalidomide vs placebo in severe recurrent aphthous stomatitis［J］.Arch Dermatol，1990，126（7）：923-927.

［24］Lazzerini M，Martelossi S，Magazzù G，et al.Effect of thalidomide on clinical remission in children and adolescents with refractory Crohn disease： a randomized clinical trial［J］.JAMA，2013，310（20）：2164-2173.

［25］Samsoen M，Grosshans E，Basset A.Thalidomide in the treatment of discoid lupus erythematosus （D.L.E.）（author’s transl）［J］.Ann Dermatol Venereol，1980，107（6）：515-523.

［26］Yasui K，Kobayashi N，Yamazaki T，et al.Thalidomide as an immunotherapeutic agent： the effects on neutrophil-mediated inflammation［J］.Curr Pharm Des，2005，11（3）：395-401.

［27］Rigante D，La Torre F，Calcagno G，et al.Clinical response to thalidomide and colchicine in two siblings with Behcet’s disease carrying a single mutated MEFV allele［J］.Rheumatol Int，2012，32（6）：1859-1860.

［28］Hello M，Barbarot S，Bastuji-Garin S，et al.Use of thalidomide for severe recurrent aphthous stomatitis：a multicenter cohort analysis［J］.Medicine： Baltimore，2010，89（3）：176-182.

（本文采编王晴）

Analysis of the safety of thalidomide in the treatment of oral mucosal diseases

Song Tao，Wang Jiongke，Wen Jing，Chen Qianming，Zeng Xin.（State Key Laboratory of Oral Diseases，Dept.of Oral Medcine，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

This study was supported by Natural Science Foundation of China（81472533） and Nonprofit Industry Research Sepecific Fund of National Health and Family Planning Commission of China（201502018）.

［Abstract］Thalidomide has been on the market for more than 60 years.It is currently used for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases，including a variety of oral mucosal diseases.Due to its serious teratogenic effect，many oral medicine specialists are very cautious about the safety of thalidomide in the clinical application.To clarify its effect，especially on patients of childbearing age and children，we sum up the pharmacokinetics，mechanism and clinical studies of thalidomide.We hope that this review could provide oral medicine specialists with more comprehensive information on the clinical safety and effectiveness of thalidomide for the treatment of oral mucosal diseases.

［Key words］thalidomide；drug safety；oral mucosal diseases；child-bearing period woman；pediatrics

［收稿日期］2015-08-22；［修回日期］2015-12-11

［基金项目］国家自然科学基金（81472533）；国家卫生和计划生育委员会公益性行业专项基金（201502018）

［作者简介］宋韬，硕士，Email：sotall@163.com

［通信作者］曾昕，教授，博士，Email：zengxin22@163.com

［中图分类号］R 781.5

［文献标志码］A［doi］10.7518/gjkq.2016.03.025