免疫抑制剂联合小剂量糖皮质激素三联疗法治疗狼疮性肾炎疗效分析

吕卫，吕锋

(黄梅县人民医院肾内科1、检验科2，湖北 黄梅 435500)

免疫抑制剂联合小剂量糖皮质激素三联疗法治疗狼疮性肾炎疗效分析

吕卫1，吕锋2

(黄梅县人民医院肾内科1、检验科2，湖北 黄梅 435500)

目的 探讨环磷酰胺(CTX)、来氟米特(LEF)联合小剂量糖皮质激素(GC)治疗狼疮性肾炎(LN)的疗效及安全性。方法选择我院2010年5月至2014年5月收治的LN患者50例，采用数表法随机分为A组(16例)、B组(17例)和C组(17例)。A组采用GC+CTX治疗，B组采用GC+LEF治疗，C组采用GC+CTX+LEF治疗。所有患者疗程均为12个月。治疗开始后每3个月复查尿常规、尿蛋白、血浆白蛋白、血沉(ESR)、血清肌酐(Scr)，比较三组患者的治疗效果及不良反应情况。结果三组患者治疗后的尿红细胞数、尿蛋白、血沉(ESR)和肌酐(Scr)均下降明显，血浆白蛋白明显上升，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A组和B组患者治疗后尿红细胞数、尿蛋白、ESR和Scr的下降程度和血浆白蛋白的升高程度低于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；C组患者的治疗总有效为16例，明显高于A组的12例和B组的13例，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A组、B组、C组分别有8例、6例、7例出现不良反应。结论CTX、LEF和小剂量的GC联合治疗LN疗效显著，安全性高，可作为治疗LN的新方法在临床推广使用。

环磷酰胺；来氟米特；糖皮质激素；狼疮性肾炎

狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)是诱发于系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)的肾脏疾病，常表现为双肾不同病理类型的免疫性损害，同时伴有明显的肾功能异常。LN是导致SLE患者死亡的主要原因之一，其发病机制尚未完全阐明，与免疫复合物形成、免疫细胞和细胞因子等免疫功能异常有关。LN患者肾功能异常主要表现在肾小球和肾小管滤过功能的异常，临床常见血尿、蛋白尿、低蛋白血症、血清肌酐清除率(Ccr)下降、血尿素氮和血清肌酐(Scr)升高等。目前LN的治疗主要以控制LN的活动，保护肾功能，延缓肾组织纤维化进程为原则，临床多采用GC联合免疫抑制剂治疗。然而单一的免疫抑制剂只能阻断发病机制的某一环节，往往无法有效的控制疾病的进展，多靶点治疗成为众多学者研究的方向。笔者采用环磷酰胺、来氟米特和糖皮质激素三种药物联合治疗LN取得了良好的治疗效果，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2010年5月至2014年5月收治的LN患者50例，采用数表法随机分为A、B、C三组，A组16例，其中女性15例，男性1例；年龄16～62岁，平均(35.6±7.4)岁；病程2～24个月；B组17例，其中女性15例，男性2例；年龄19～67岁，平均(36.9±7.9)岁；病程2～24个月；C组17例，其中女性16例，男性1例；年龄20～63岁，平均(36.6±8.1)岁，病程3～24个月。三组患者的年龄、性别、病程等一般情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。排除标准：重要器官衰竭患者；近3个月使用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者；妊娠、精神异常、其他免疫系统疾病者；对治疗药物过敏，依从性差者。

1.2 治疗方法 A组患者采用糖皮质激素(GC)+环磷酰胺(CTX)治疗，B组采用GC+来氟米特(LEF)治疗，C组采用GC+CTX+LEF治疗。所有患者疗程为12个月。各组患者遵循重型患者先采用GC(500～1 000 mg/次×3次)冲击治疗。非重型患者GC开始剂量1 mg/(kg·g)，连续使用4周，然后每周减量5 mg至40 mg/d，最后再以每周减量2.5 mg，减至10 mg/d维持到试验结束。A组患者给予CTX 0.6 g×1次/2周，共6次，然后0.6 g×1次/4周，共3次，最后0.6 g×1次/12周，共2次。B组患者给予LEF 20 mg/d至试验结束。C组给予CTX 0.6 g×1次/2周，共6次，LEF全程20 mg/d。GC冲击治疗指正：狼疮活动指数评分≥15分，Ccr≤60 mL/min。

1.3 观察指标 治疗开始后每3个月复查尿常规、尿蛋白、血浆白蛋白、血沉(ESR)、Scr，比较三组患者治疗的有效率，并记录治疗过程中的不良反应。

1.4 疗效判定 完全缓解：尿常规正常，尿蛋白＜0.4 g/24 h，血浆白蛋白＞35 g/L，Scr升高小于基础值的15%。部分缓解：血尿和蛋白尿好转超过50%，血浆白蛋白＞30 g/L，Scr升高小于基础值的15%。无效：各指标无显著变化。有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，方差齐者采用SNK-q检验，方差不齐者采用Games-Howell检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者治疗前后的各项观察指标比较 三组患者治疗后的尿红细胞数、尿蛋白、ESR和Scr均下降明显(P＜0.05)，血浆白蛋白明显上升(P＜0.05)；A组和B组患者治疗后的尿红细胞数、尿蛋白、ESR和Scr的下降程度和血浆白蛋白的升高程度无C组明显，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗前后的各项观察指标比较(±s)

表1 三组患者治疗前后的各项观察指标比较(±s)

注：与C组治疗后比较，aP＜0.05。

组别A组(n=16)时间治疗前治疗后检验值P值B组(n=17)治疗前治疗后检验值P值C组(n=17)治疗前治疗后检验值P值尿红细胞(个/μL) 824.3±212.6 201.2±101.4a112.351＜0.001 797.6±223.5 174.5±99.7a134.627＜0.001 809.7±246.5 62.1±29.4 182.152＜0.001尿蛋白(g/L) 5.0±2.1 1.0±0.7a45.635＜0.001 4.9±2.2 0.9±0.7a69.349＜0.001 5.2±2.1 0.4±0.2a106.450＜0.001血浆白蛋白(g/L) 24.2±4.1 31.6±5.2a8.543 0.001 25.7±4.5 32.0±5.5a7.621 0.002 25.5±4.7 35.0±4.7 8.726 0.001 ESR(mm/h) 38.7±21.6 27.6±8.4a6.524 0.008 41.0±22.0 28.4±7.5a10.854 0.001 39.0±23.2 17.9±5.3 29.783＜0.001 Scr(μmol/L) 180.1±32.5 96.7±35.5a6.379 0.008 184.3±28.6 88.8±39.7a18.493＜0.001 184.6±35.4 79.1±23.6 19.647＜0.001

2.2 三组患者的治疗效果比较 C组患者的治疗总有效16例，明显高于A组的12例和B组的13例，差异均有统计学意义(χ2=15.155，P＜0.05)，见表2。

表2 三组患者的治疗效果比较(例)

2.3 三组患者不良反应比较 患者出现的主要不良反应为胃肠道损害、肝功能异常、感染和月经紊乱，A组、B组、C组分别有8例、6例、7例出现不良反应。

3 讨论

LN是继发于SLE的肾脏疾病，其发病机制尚未完全阐明，研究显示LN的发病与遗传因素、性激素、环境因素(病毒感染和紫外线)等有关[1-2]，免疫性损害是其主要表现形式。SLE患者机体免疫调节机制紊乱，导致淋巴细胞的增殖活化异常，诱导产生大量的抗核抗体和免疫复合物，不能下调的免疫复合物在肾脏沉积，从而引起膜性肾炎和增生性肾炎[3]。GC和免疫抑制剂是治疗LN的常用药物，对于表现为肾病综合征或急进性肾炎的LN患者多主张激素联合免疫抑制剂治疗。

GC于1948年被首次用于SLE的治疗，目前仍然是治疗LN的传统药物。现在普遍认为终生服用GC可以减轻SLE的复发，有学者认为对表现为肾病综合征的患者初始治疗阶段不使用足量的GC治疗，往往控制不了肾小球损害的加重，有可能持续发展形成尿毒症。而对于表现为急进性肾炎表现的LN，大剂量的GC冲击治疗能抑制B细胞转化为浆细胞的过程，减少抗体的生成，进而抑制体液免疫，同时阻断核因子κB(NF-κB)通路，抑制炎性因子的生成[4]。本研究中，对于狼疮活动指数评分≥15分，Ccr≤60 mL/min的LN患者采用500～1 000 mg/次×3次GC的冲击治疗，然后慢慢减为常规治疗剂量，后期的治疗效果显示良好。CTX是目前应用最广泛的免疫抑制剂，主要通过阻断S期细胞进入G0期，从而阻断细胞周期，且对T细胞和淋巴细胞的增殖具有抑制作用，增强细胞免疫功能[5-7]。研究显示，LN患者应用GC加CTX治疗，对保存肾功能、减少肾脏死亡率比单独使用GC疗效更为显著[8]。同时，CTX和GC的双冲击治疗能降低糖皮质激素的用量及不良反应，CTX的降白细胞作用还能抵消GC升高白细胞的作用[9]。LEF是一个具有抗增殖活性的免疫抑制剂，通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制活化淋巴细胞的嘧啶合成，从而抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖，阻断淋巴细胞介导的细胞和体液免疫反应[10-11]。此外，LEF还可通过抑制NF-κB通路，在淋巴细胞内信号转导的早期阻止特异性和非特异性的T淋巴细胞活化[12-13]。研究显示，GC、CTX和LEF三者联合治疗LN，可从不同环节阻断炎性因子对肾脏组织的损坏，减少免疫复合物在肾脏的沉积，快速缓解肾病综合征的症状，减轻尿蛋白[14]。

本研究采用CTX、LEF和小剂量的GC联合多靶点治疗LN，结果显示，相比于CTX联合GC和LEF联合GC，3种药物联合的疗效更优。治疗后，三药联合组患者尿红细胞数、尿蛋白、ESR和Scr下降幅度明显高于两药联合组患者，而且治疗3个月后三药联合组的尿蛋白定量下降了70%左右，在治疗12个月后，平均尿蛋白定量已达到0.4 g/24 h，血浆白蛋白平均达到35 g/L，可见3种药物联合应用能快速缓解肾病综合征的症状，而且疗效显著，有效率可达到90%以上。本研究中虽然采用3种药物治疗，可是剂量减少，不良反应的发生率与2种药物无显著差异，主要的不良反应多为轻度损害，在对症治疗后症状有所好转，耐受性良好。

综上所述，CTX、LEF和小剂量的GC联合治疗LN疗效显著，安全性高，可作为治疗LN的新方法在临床推广使用。

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R593.24+2

B

1003—6350（2016）12—2009—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.038

2015-11-26)

吕锋。E-mail：lvfengyys@sina.com