抗血管内皮生长因子药物在新生血管性青光眼治疗中的应用

楚启萌，具尔提·阿不都卡地尔

作者单位：(831000)中国新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院眼科



·文献综述·

抗血管内皮生长因子药物在新生血管性青光眼治疗中的应用

楚启萌，具尔提·阿不都卡地尔

作者单位：(831000)中国新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院眼科

Citation:Chu QM, Abudukadier J. Application of anti-VEGF agents on the treatment of neovascular glaucoma.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(1):63-65

摘要

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一种难治性青光眼,其病因主要由各类眼病造成视网膜缺血缺氧，导致VEGF生成增多有关。近年来，抗VEGF药作为NVG治疗方法之一，已成为当前研究热点，为NVG治疗开辟了新道路。随着抗VEGF药物在眼科的广泛应用，NVG的治疗已进入了新的领域。本文结合目前国内外抗VFGF药物在NVG治疗中的应用加以综述，旨在为NVG的临床治疗方案提供参考。

关键词：新生血管性青光眼；玻璃体腔注射雷珠单抗；血管内皮生长因子；治疗

引用：楚启萌，具尔提·阿不都卡地尔.抗血管内皮生长因子药物在新生血管性青光眼治疗中的应用.国际眼科杂志2016;16(1):63-65

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是一种由多种疾病导致视网膜缺血缺氧而发生的的一类继发性青光眼，主要表现为顽固性疼痛，视力差及难以控制的眼压升高[1-3]。随着对NVG发病机制的进一步研究发现，眼部病理性缺血、缺氧使玻璃体及房水中VEGF水平增高，促使眼部新生血管形成。VEGF被认为在NVG中起着关键性作用。因此，阻断VEGF释放成为治疗NVG的新手段，目前, 国内外对抗VEGF在NVG的治疗中提出了许多见解[4-5], 本文将对这些方法进行讨论, 并对这些新的治疗进展加以综述。

1 NVG病理生理过程及临床过程

NVG的原发病因复杂、多样，最常见的是缺血型视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征等。眼部缺血缺氧是导致新生血管发生的关键因素, 在缺血缺氧作用下，微血管扩张、通透性增加； 多种酶被释放出来，在酶的作用下，最终新生血管形成。在青光眼前期(Ⅰ期)，瞳孔缘、虹膜及房角可见新生血管丛，随着疾病的进展，在开角型青光眼期(Ⅱ期)，原正常的虹膜结构可被新生血管覆盖、表面光滑、颜色鲜红、前房常有炎性反应，此时出现眼压升高、前房角为开角。随着新血管进行性生长，纤维血管膜最初在房角间形成 “桥架”，因纤维血管膜收缩并拉紧血管，使虹膜扯向小梁网，随着疾病不断进展发生融合，最终房角关闭，进入闭角型青光眼期(Ⅲ期)。

因NVG发病过程中，纤维血管膜增生引起小梁网阻塞，房角关闭，房水流出受阻，引起眼压升高。患者表现为顽固性眼部疼痛、畏光、视力差、甚至眼前指数到手动水平，难以控制的眼压升高(多达60mmHg或以上)；结膜明显充血，角膜雾状水肿。由于新生血管膜的存在，治疗往往非常困难，属于难治性青光眼范畴。近年来随着对NVG研究进一步加深，已证实NVG患者房水中可检测到的VEGF含量远高于其他类型青光眼[6]，因此降低VEGF释放有可能控制NVG发生。近年来，临床上利用抗VEGF药物消退和抑制新生血管的特性，辅助治疗NVG并取得明显效果。

2抗VEGF的种类及作用机制

VEGF是人们在肿瘤血管提取出来可以诱导血管渗漏的蛋白，并发现在组织缺血缺氧状态下可以诱导VEGF释放[6]，通过增强血管渗透性及促进新生血管增生完成血管修复。随后研究表明，眼部缺血性疾病患者玻璃体及房水中VEGF水平升高[7]。它可与血管内皮细胞表面的受体结合，导致新生血管形成，并与眼压升高具有明显相关性。抗VEGF药物通过组织VEGF与受体结合，中止上述病理反应，达到治疗目的。

目前应用于眼部疾病的抗VEGF药物主要包括bevacizumab、ranibizumab、pegaptanib及aflibercept。其中bevacizumab是第一个被美国食医药管理局(FAD)批准抗癌药物，主要抑制新生血管生成，在眼科主要应用方法是玻璃体腔注药术，近年来大量研究表明，该药在眼部新生血管及渗出性病变中具有显著疗效、价格便宜、应用前景可观[8]。随着药物不断研新，雷珠单抗成为目前眼科主流药物，辅助治疗NVG，它是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，可与VEGF相同亚型结合，主要通过减少新生血管活动及降低血管的渗透性而发挥作用[9]。

虽然上述药物在NVG治疗中应用历史并不很长，但大量临床研究证实抗VEGF药物可有效消退和抑制新生血管，延缓房角关闭进程。在辅助治疗NVG方面，可降低术中及术后并发症，提高手术成功率。

3抗VEGF在NVG治疗中的应用

眼内新生血管形成过程中起关键作用的中心环节则是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[10]，减少血管内皮生长因子是治疗新生血管性青光眼的基础。

3.1虹膜新生血管形成期及开角型青光眼期Sasamoto等[11]研究证实，NVG房水中的VEGF与眼压高低有关，降低房水中VEGF水平，眼压也会随之下降，抗VEGF药物对新生血管有效干预是治疗NVG成为可能。Luke等[12]收集2009-05/2010-03确诊的虹膜红变(10例)和新生血管性青光眼(10例)，进一步研究分析lucentis辅助治疗虹膜红变和新生血管性青光，基线眼压虹膜红变组14.9±2.96mmHg，NVG组41.4±13.4mmHg，平均注药次数虹膜红变组3.6次，NVG组2.3次，注药2wk后，虹膜红变组新生血管完全消退(7例)和部分消退(3例)，NVG组完全消退(7例)和未见明显改变(3例)，随访12mo后虹膜红变组完全消退，NVG组4例仍可见新生血管，另外6例全部消退。注药后2mo内，虹膜红变组眼压均较前明显下降，NVG组8例患者眼压控制<20mmHg，另外2例眼压未得到控制。两组矫正视力均明显提高。该研究显示，玻璃体腔注射lucentis仍起到至关重要的作用，可明显改善组织缺血缺氧状态，有效防止虹膜新生血管形成，防止房角关闭，使病情稳定。Soohoo等[13]研究表明抗VEGF具有抑制新生血管产生，逆转虹膜及房角的新生血管化、降低眼压等作用，同时要行视网膜激光、手术治疗等。翟敏等[14]回顾分析了ranibizumab联合玻璃体切割术治疗增殖期糖尿病视网膜病变合并Ⅰ期、Ⅱ期(青光眼前期及开角型青光眼期)NVG的患者(13例13眼)的效果，结果显示术前给予ranibizumab可诱导新生血管消退，减少术中出血，改善术后视力，眼压维持正常。但对于III期(闭角型青光眼期)的NVG患者，因房角关闭，单一应用抗VEGF药物则难以降眼压控制正常，需进一步行抗青光眼手术。

试验所用菌株包括甲型副伤寒沙门氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、单增李斯特氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、普通变形杆菌、蜡样芽孢杆菌、福氏志贺氏菌、宋内氏志贺氏菌、大肠杆菌O157∶H7、产气荚膜杆菌、阪崎肠杆菌、金黄色葡萄球菌和副溶血性弧菌。

3.2闭角型青光眼期Kitnarong等[15]进行为期39wk的前瞻性研究，明确诊断NVG共15眼，术前玻璃体腔注射雷珠单抗(0.5mg/0.05mL)，1wk后联合小梁切除术，眼压从37.9mmHg降至15.6mmHg，13眼至最后一次随访眼压控制<21mmHg。张露元等[16]回顾分析2012-06/2013-12就诊新生血管青光眼病例，选择处于闭角型青光眼期的患者共14例，均采用玻璃体腔注射雷珠单抗1wk后联合复合小梁切除术的手术方法，根据术后眼压：注药后5d眼压42.15±3.77mmHg与注药前43.64±4.25mmHg比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后1wk眼压：11.33±1.82mmHg，术后1mo:12.165±1.47mmHg，术后3mo：12.82±1.55mmHg， 术后6mo：11.96±2.11mmHg，术后各组较术前眼压比较，差异有统计学意义(t=2.34，P<0.05)。术后视力均较术前有所提高。所有病例均无术中及术后眼内出血，1眼术后出现浅前房，予以阿托品散瞳局部加压包扎3d后恢复正常。术后滤过泡：5眼为Ⅰ型功能滤过泡(滤过泡微隆起弥散、半透明、无血管)；9眼为Ⅱ型功能滤过泡(滤过泡扁平弥散、苍白、无血管)。抗VEGF治疗是NVG治疗的关键环节，积极有效的抗VEGF治疗联合复合式小梁切除术可以使患者有效控制眼压的同时获得更好的视功能，值得临床推广。刘斌等[17]研究表明术前报道玻璃体腔注射bevacizumab联合阀门植入术可有效减降低术中、术后并发症发生，减轻患者的痛苦，更有效的挽救患者的视力。Li等[18]研究表明，玻璃体腔注射 bevacizumab+玻璃体切割术+晶状体吸出术+全视网膜光凝术治疗NVG，随访12mo，眼压明显下降，视力均有不同程度提高。有学者研究发现VEGF在伤口愈合过程中，通过增加新生血管化和胶原沉积，引起瘢痕形成。吕炳健等[19]对确诊NVG并发症少,有利于保护残留视功能。抑制VEGF的表达，可显著减少新生血管和胶原纤维形成，在新生血管性青光眼中VEGF含量明显增加，说明VEGF在抗青光眼手术后滤过泡瘢痕形成过程中起重要作用[1]。

综上所述，抗VEGF药物是一种辅助治疗NVG的有效方法。对NVG来说，关键是治疗原发病因。虽然抗VEGF治疗不能替代病因治疗，但却为进一步治疗争取宝贵时间窗。目前国内外大量文献显示，可以从NVG临床分期下手，在青光眼前期及开角型青光眼期，使用降眼压同时，可采用激光全视网膜光凝术和玻璃体腔注射抗VEGF药物，既可以防止新生血管的形成，也可以使新生血管消退，从而使眼压维持正常；在闭角型青光眼期，术前给予抗VEGF药物，如果病因为糖尿病视网膜病变时，可根据眼底情况，联合玻璃体切割术；如为缺血型视网膜中央静脉阻塞，因疾病进展速度快，应尽早联合抗青光眼手术(如：小梁切除术，房水引流装置植入手术等)。

4展望

NVG是多种因素引起的对眼球结构和功能产生严重损害的致盲眼部疾病。随着对NVG发机制的深入研究，尽早改善视网膜缺血、缺氧状态是阻止其发生发展的关键。大量临床研究显示抗VEGF作为治疗NVG治疗的新方法，并获得好的治疗效果，不同程度上改善了NVG的预后。但是抗VEGF药物长期存在的问题，例如远期并发症、眼内容物的影响、全身毒副作用等，需要高度重视，因此，抗VEGF应用于治疗NVG的治疗，其有效性和安全性仍需要长期大量的临床和基础研究加以证实。

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Application of anti-VEGF agents on the treatment of neovascular glaucoma

Qi-Meng Chu, Juerti Abudukadier

Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 831000，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China

Correspondence to:Juerti Abudukadier. Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 831000，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China.1904661430@qq.com

Received：2015-08-01Accepted：2015-12-09

Abstract
•Neovascular glaucoma (NVG)is a kind of refractory glaucoma. Its etiology is mainly composed of various kinds of eye diseases causing retinal ischemia, hypoxia, leading to increased formation of VEGF. In recent years, anti-VEGF drugs as one of NVG treatments, has become a current research hotspot, and opened up a new path for NVG treatment. With the wide application of anti-VEGF drug in ophthalmology, treatments for NVG have entered a new field. This article is based on the anti-VEGF drugs in the domestic and abroad used for NVG, aiming to provide a reference for the clinical treatments of NVG.

KEYWORDS:•neovascular glaucoma；intravitreal lucentis； vascular endothalial growth gactor； treatment

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.1.16

收稿日期：2015-08-01 修回日期： 2015-12-09

通讯作者：具尔提·阿不都卡地尔，主任医师，教授，硕士研究生导师，研究方向：青光眼、白内障.1904661430@qq.com

作者简介：楚启萌，在读硕士研究生，研究方向:青光眼、白内障。