抗结核药物性肝损伤的研究进展

姚文　李兴芳　张文丽　王磊

抗结核药物性肝损伤的研究进展

姚文李兴芳张文丽王磊

抗结核药物性肝损伤（ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良反应之一，危害性大，是我国药物性肝损伤（DILI）的常见类型之一。轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者不得不停止抗结核治疗。目前，国内外尚缺乏统一的抗结核药所致DILI的诊断标准及处理方法，本文就抗结核药所致肝损害的发生机制、影响因素及防治进展做一综述。

结核；药物性肝损伤；防治

随着经济的发展，卫生医疗水平提高，我国已成为世界第二位结核病高负担的国家。据估计，我国拥有近5.5亿的结核感染人群，每年新发肺结核患者100万例，新发耐多药肺结核患者10万例［1］。在抗结核治疗过程中，由于用药时间较长，药物剂量大以及药物特性等原因，可能会出现各种不同程度的不良反应，抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良反应之一［1］。抗结核药物有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、丙硫异烟胺（Th1321）、乙硫异烟胺（Th1314）、对氨基水杨酸钠（PAS）、吡嗪酰胺（PZA）和氨硫脲（TB）等。它们均具有肝毒性，且三者联用会增加肝损伤的程度。

1　DILI诊断标准［2］

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指药物和/或化学物质及其代谢产物经呼吸道、消化道和静脉等进入人体导致肝脏损伤。患者有口服肝损伤药物史，用药前肝功能正常，用药1～8周后出现消化道症状、体征或黄疸及过敏表现，检查肝功能异常。2011年国际严重不良反应协会定义DILI的临床生化标准，符合以下任何一项诊断标准：①血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥5倍正常上限（upper limits of normal，ULN）；②碱性磷酸酶（ALP）≥2倍ULN，特别伴有5'核苷酸酶或R-谷氨酰转移酶升高，但无骨病者；③ALT≥3倍ULN，同时总胆红素≥2倍ULN。

2　抗结核药物所致DILI的发病机制

肝是药物清除、生物转化和分泌的主要场所。肝通过多种机制适应低水平的肝毒性。当药物代谢过程中，代谢产物超过肝脏能安全排泄的速率从而引起肝损伤。还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、代谢过程中由肝实质摄取、经胆盐、有机阴离子的转运和排出异常等方面。大多数DILI为不可预测的特异质反应，无明显药物-剂量关系，可分为代谢特异质和氧化应激机制等方面。

2.1代谢特异质发生机制研究认为，ADLI是药物毒性代谢产物蓄积及其解毒过程失衡的结果［3］，部分病例也可由个体对药物的超敏所致。细胞色素P450 （CYP450）和谷胱甘肽转移酶（GST）家族作为体内重要的Ⅰ、Ⅱ相代谢酶，进入人体的药物40%～70%是由Ⅱ相代谢酶代谢清除，它在药物代谢和解毒过程中发挥重要作用。GST可以催化谷胱甘肽与药物的代谢产物结合，消除细胞内自由基，减轻药物的肝细胞毒性。GST存在多种组织特异性表达同工酶，其中GST M1和GSTT1基因位点具有多态性，当发生基因纯合子缺失突变时，可使GST活性丧失，使药物诱导的肝细胞毒性易感性发生变化，增加抗结核药物所致肝损害［4］。另一研究发现，细胞色素P450 IAI（CYPIAI）和谷胱甘肽转移酶PI（GSTPI）基因多态性与ADLI的发生有关［5］。GSTPI基因Ⅱe105Val位点携带突变纯合子GG基因型的患者是发生ADLI的高危人群。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化葡萄糖醛酸化反应，根据cDNA序列的相似性，UGT分为UGT1A和UGT2B，UGT1A家族中UGT1A6、UGT1A7基因多态性和UGT2B家族中的UGT2B7的基因多态性与抗结核药物性肝损伤的发生有关［6］。N-乙酰基转移酶2 （NAT2）在肝脏中参与包括INH、RFP在内的一线抗结核药物的代谢。NAT2的编码基因位于第8对染色体的短臂2区2带，该基因多态性与NAT2酶活性密切相关［7］。NAT2乙酰化基因型与抗结核药物性肝损伤密切相关，而慢乙酰化基因型患者更易发生抗结核药物性肝损伤。同时具有NAT2慢乙酰化基因型及GSTM1缺失基因型的患者发生抗结核药物肝损伤的风险增高［7］。

2.2氧化应激机制氧化应激可通过多种途径引起肝损伤，而肝细胞线粒体既是肝内活性氧的主要来源，也是氧化应激攻击的主要细胞器之一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。大量实验和临床观察结果表明，抗结核药物所致DILI存在氧化应激机制，NAT2、姜黄素和水飞蓟素对INH、RFP所致DILI具有保护作用［8］。

3　抗结核药物及其肝毒性

3.1INHINH引起的DILI仅限于特定人群，具有剂量依赖性，临床表现可以无皮疹或嗜酸粒细胞增多等，不仅仅表现为过敏特异质肝损伤。INH进入肝细胞后通过NAT2的乙酰化作用生成乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼一部分水解为肼，一部分在NAT2酶的作用下生成无毒物质排出体外，肼与乙酰肼可以导致ADLI的发生。这种个体可能对INH比较敏感，其毒性决定于有毒和无毒代谢产物产生的相对速度及两种反应的动态平衡［8］。INH与其他药物相互作用加重肝损伤，可增加对乙酰氨基酚肝毒性，对乙酰氨基酚在体内通过CYP2E1转化为活性产物，CYP2E1参与INH代谢，酒精可通过诱导CYP2E1增加INH的毒性。INH衍生物乙酰肼的代谢产物可与肝细胞表面共价结合，导致肝细胞坏死［8］。

3.2RFPRFP主要经胆汁排泄，它主要干扰胆红素和葡萄糖醛酸结合和排泄，有剂量依赖性，并作用于肝细胞膜和受体蛋白来影响胆红素的摄取，从而导致血中间接胆红素增高，竞争性抑制结合胆红素的分泌，引起黄疸［9］。单用RFP出现的急性肝损伤是个体超敏反应。RFP还具有诱导肝脏多种代谢酶的作用，在肝脏中可被自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，加速乙酰异烟肼代谢为乙酰肼，和异烟肼联合抗结核从而增加异烟肼的肝毒性。RFP可以调控CYP3E4，孕甾烷X-受体基因多态性在CYP3E4表达中起作用，可影响抗痨治疗患者的易感性［8］。SL⁃CO1B1编码对胆汁和RFP等生物异源复合物转运有重要作用的有机阴离子转运多肽1B1 15单倍体是RFP所致DILI的易感因素［8］。

3.3PZAPZA的化学结构与烟酰胺相似，可以干扰脱氢酶，抑制脱氢作用产生自由基，通过诱导脂质过氧化导致DILI［8］。也可通过影响肝细胞的蛋白质合成使肝细胞膜和细胞器受损，导致肝细胞变性、坏死。越来越多的报道认为，PZA所致DILI，其肝毒性有剂量依赖性，与药物在肝脏的蓄积有关，也可能与个体对药物的超敏有关。研究表明，采用INH和RFP抗结核治疗时，联合PZA导致DILI的发生率显著升高，再次应用联合PZA方案则更易引起肝损伤，PZA的严重不良事件发生率明显高于INH和RFP。

3.4Th1321Th1321主要与代谢因素有关，可能与抑制了机体药物生物转化酶相关，这种可能与先天性因素有关，同时不能排除药物相互作用的结果以及机体对Th1321代谢产物灭活障碍所致［10］。

4　抗结核药物所致DILI发生的影响因素

抗结核药物所致DILI发生与患者性别无明显相关性［11］。患者的年龄分析发现，65岁以上年龄段出现DILI的概率高于其他年龄段的患者。患者年龄愈大，预后较差。可能随着年龄增加，机体对药物的生物转化和代谢能力减低，微粒体酶活性降低及肝血流减少有关。患者本身肝脏器官老化及肝脏代谢能力下降，比如HbsAg阳性者，脂肪肝、肝硬化、肝脏寄生虫等。有文献报道，抗结核药物所致DILI最常发生在服用抗结核药物3个月内，分别在1～2周和2个月左右出现高峰［12］。可能与强化期患者服药量较大，超过患者机体代谢能力，在体内蓄积有关。低体重指数（＜18.5kg/m2）出现DILI的概率高于高体重指数（≥18.5kg/m2）患者［4］。营养不良患者出现DILI明显增加，可能因为患者白蛋白降低，与药物结合变慢，甚至不能有效结合，使游离血药浓度增加，加重体内毒性，造成DILI增加。患者开始抗结核治疗后出现药物过敏反应，然后出现DILI的概率明显增加，可能与药物过敏本身就可以合并肝脏损伤相关［11］。有酗酒者DILI发生率较无酗酒史者明显增高。综上所述，DILI的发生与患者服药时间、患者年龄、有无HbsAg阳性、有无酗酒史、有无过敏反应、有无营养不良，低体重指数均密切相关。

5　抗结核药物所致DILI的处理

①停用致肝损害的抗结核药物是对DILI处理的首要措施，一旦确定了肝损害的药物病因，立即停用。临床上绝大部分类型的DILI都能在很短时间恢复。②支持治疗。主要目的是保护肝脏功能，减少肝脏负担，预防并发症的发生及对症处理。肝衰竭时往往合并多脏器衰竭，注意脑水肿，肾衰竭，肝肺综合征和肺部感染等并发症及内毒素血症，预防并尽早治疗是提高患者生存率的重要因素。补充足够的热量、蛋白质和维生素以利于肝细胞的修复和恢复，补充支链氨基酸，以纠正DILI的氨基酸代谢紊乱。③保肝治疗。主要的保肝药物：还原性谷胱甘肽（GSH）是体内代谢清除亲电子物质及自由基最关键的部分，是体内最主要的抗氧化剂，能消除自由基，抑制肝细胞膜过氧化。补充外源性的GSH，防止细胞内GSH的耗竭，从而保护肝细胞，减轻肝毒性。在使用GSH的基础上，可以使用大剂量的维生素C辅助谷胱甘肽解毒；甘草酸制剂：主要包括甘草酸二胺和异甘草酸镁，可对抗肝脏炎症，保护肝细胞膜及改善肝功能的作用；水飞蓟素制剂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促进肝细胞再生等作用；双环醇：具有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜等作用；④降低胆红素。主要利胆类药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫；⑤降酶治疗。代表药物为联苯双酯，但停药后容易反跳；双环醇：除抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标；⑥改善肝细胞能量代谢。腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷、维生素类等可通过改善肝细胞能量代谢；⑦促进肝细胞生长，重症肝衰竭患者建议人工肝或肝移植。⑧对成人药物性急性肝衰竭和亚急性肝衰竭早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸(NSA)。对于儿童药物性肝损害，暂不推荐应用NAS。⑨糖皮质激素应用：抗结核药物所致过敏反应，同时并发DILI，此时患者的过敏反应较重，可给予糖皮质激素治疗［13］。

总之，在进行抗结核药物治疗时，要充分了解患者的基本资料，病史、酗酒史等，出现药物性肝损伤后，立即停用抗结核药物，注意营养、休息，加用相关治疗后，大部分能恢复正常，但其中仍有极少数患者因为严重肝损伤死亡，出现药物性肝损伤后往往造成不规律治疗，影响疗效，甚至导致结核病复发和产生耐药。因此，对抗结核治疗过程中药物性肝炎的预防尤为重要。在我国还有很多国家级贫困县，在实际诊疗过程中，大部分结核病患者经济状况较差，由于部分医护人员不能正确的把握降低医疗费用和合理检查的尺度，放弃了必要的检测和监测。提示结核病防治及管理人员应采取勤监测、早发现、早治疗的措施，减少抗结核治疗药物性肝损伤的不良反应，缓解患者临床症状。

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