超声新技术在早期肝硬化诊断中的应用

林　霖　曾　欣



超声新技术在早期肝硬化诊断中的应用

林霖曾欣

200003第二军医大学附属上海长征医院消化内科

摘要：肝硬化是慢性肝病的终末期，早期诊断肝硬化对指导治疗、防止疾病进展及评估预后具有重要的意义。近年来随着超声技术的不断发展创新，新型超声技术已成为早期诊断肝硬化的研究热点。该文综述了超声弹性成像、三维超声、超声造影等技术在肝硬化早期诊断中的应用，为临床早期诊断肝硬化提供了新的策略。

关键词：超声；肝硬化；早期诊断

肝硬化是慢性肝病的终末期。各种病因(如病毒、乙醇、自身免疫、脂肪过度沉积、血管和代谢疾病、胆管梗阻等)未得到及时有效的治疗，均可引起肝细胞损伤、肝脏结构和功能破坏，导致肝组织纤维化和假小叶形成，最终进展为肝硬化[1]。目前肝硬化是全世界第14位死亡原因[2]。肝硬化早期没有明显症状，随着疾病进展可出现凝血功能异常、低蛋白血症、胆红素代谢障碍。一旦肝硬化进入失代偿期，则可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂、肝肾综合征、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎等多种并发症，部分患者还可并发肝细胞癌，治疗手段有限，预后极差[3-4]。因此，早期诊断肝硬化对治疗、防止疾病进展及评估预后均有重要的意义。

目前肝硬化的诊断主要依据病理学、血清学、影像学指标。肝穿刺活组织检查被认为是肝硬化诊断的金标准，对于临床确诊早期肝硬化具有重要价值[5]。但该方法具有创伤大、出血、易误伤且不易被患者接受、存在抽样误差等缺点[6]。由于大多数早期肝硬化患者并无典型症状，也没有出现显著的生物化学检查异常及形态改变，传统基于血清学指标的无创诊断模型及影像学检查的假阴性较高，确诊较困难，因此亟需发展其他诊断早期肝硬化的新方法[4,7]。超声具有无创、便于操作、可重复性好、价格便宜等特点，目前已成为肝硬化诊断的重要方法。近年来随着超声弹性成像技术的进步，超声在早期肝硬化诊断中已被广泛应用，近年来三维超声、超声造影等新技术在肝硬化诊断中的应用也时有报道。

1二维超声及彩色多普勒超声在早期肝硬化诊断中的应用

二维超声可较好地显示肝脏形态及回声，是肝硬化诊断及随访的常规方法。肝脏增大或缩小、边缘皱缩呈锯齿状、肝脏实质回声增粗、门静脉增宽、脾脏增大是肝硬化在二维超声中的典型表现。此外，二维超声还可发现肝脏结节，依据肝脏形态学改变可初步评估肝硬化程度[8]。但二维超声检查的主观性较强，可因检查者不同而导致差异，诊断晚期肝硬化的准确性较好，对于早期肝硬化的敏感度较差，因此其在早期肝硬化诊断中的价值受到质疑[4]。通常认为早期肝硬化的超声检查可表现为肝脏肿大，肝缘变钝，而肝包膜变化常不显著，但黄崑等[9]发现肝左叶包膜厚度对早期肝硬化的诊断具有一定价值。以肝左叶包膜厚度≥0.8 mm为阈值诊断早期肝硬化的敏感度、特异度、准确度分别为90%、87%、89%，受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.95，认为该指标可用于肝纤维化及早期肝硬化诊断。但该方法较依赖于检查者的技术和经验，在其他研究中的可重复性欠佳，具有一定的局限性。

彩色多普勒超声不仅可以显示肝脏形态、结构及包膜变化，还可以观察肝脏的血流灌注。肝纤维化及肝硬化时，肝窦血管变形，肝内外血管阻抗发生改变，行门静脉、肝静脉、肝动脉的超声多普勒检查能在一定程度上反映上述变化，对于早期肝硬化的诊断具有较大的价值。门静脉指数(VPI)是门静脉最大和最小血流速度的差值与最大血流速度的比值，利用该指标评价门静脉血流变化，不依赖于取样角度，可重复性较好。Rocha等[10]对50例拟行肝穿刺活组织检查的丙型肝炎患者及44名健康志愿者行多普勒超声检查，发现对照组的VPI显著高于丙型肝炎组，差异有统计学意义；以VPI低于0.28为阈值诊断肝纤维化的敏感度、特异度分别为74%、71%，ROC曲线下面积为0.78。该研究虽发现VPI可较好地区分健康受试者和肝纤维化患者，但其与肝纤维化分级的相关性却不佳，无法区分纤维化程度，因此该方法在肝硬化早期诊断中的价值仍需进一步研究。

2超声弹性成像在早期肝硬化诊断中的应用

超声弹性成像是一种新型超声诊断技术，其原理是在组织内部或外部施加刺激后，组织会产生移位、应变等响应，通过测定组织响应情况可反映组织内的弹性差异[11]。由于生物组织的弹性(或硬度)与病灶的生物学特性紧密相关，超声弹性成像能更生动地显示、定位病变及鉴别病变性质，对疾病的性质判定及诊断具有重要的参考价值。超声弹性成像因其能直观准确反映肝脏的硬度，具有无痛、患者易接受、可重复性好等特点，目前已成为肝纤维化及早期肝硬化诊断研究的新热点。目前尝试应用于肝纤维化及早期肝硬化诊断的弹性超声成像技术主要包括瞬时弹性成像(TE)、实时应变弹力成像(RTE)、声辐射力脉冲成像(ARFI)和实时剪切波弹性成像(SWE)等。

2.1TE

TE是目前肝硬化早期诊断中使用较为广泛的影像学诊断技术之一[12]。2001年法国Echosens公司基于TE技术研发了瞬时弹性成像系统 FibroScan，用于肝纤维化及肝脂肪变性的定量诊断。检测时，超声换能探针发出微振幅低频率的振动，产生剪切波，仪器根据脉冲回声测出低频弹性回波在待测肝脏组织中的传导速度，通过计算得到肝硬度值(LSM)，以kPa为单位，据此评价肝实质的纤维化程度。剪切波在组织中的传导速度越快，则LSM数值越大，表明肝组织质地越硬。该检测方法的优势在于快速、简单、无创、可重复性好，其检测样本的面积相当于活组织检查的100倍，避免了取样误差。FibroScan在全球范围内已广泛应用于各种慢性肝脏疾病的随访，如乙型和丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等，被认为是区分肝硬化和非肝硬化有效的方法之一，并被欧洲肝脏研究学会(EASL)临床实践指南、亚太肝脏研究学会(APASL)慢性乙型肝炎管理共识、中国慢性乙型肝炎防治指南等推荐[4]。目前全球范围内的相关研究报道FibroScan检测肝硬化的敏感度及特异度大多数高于80%。Tsochatzis等[13]的一项Meta分析评价了TE技术诊断肝纤维化及早期肝硬化的准确度，共纳入40项研究，包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病等病例，发现TE技术诊断肝硬化的敏感度为83%(95%CI：0.79～0.86)，特异度为89%(95%CI：0.87～0.91)，认为TE是判断早期肝硬化的良好手段。一项法国的多中心前瞻性横断面研究也发现，FibroScan检测早期肝硬化的准确度显著高于血清学无创诊断模型[14]。尽管FibroScan在肝硬化早期诊断方面较其他指标有较大的优势，但也有一定的缺陷。LSM判断不同原因导致的肝硬化的cut-off值区别较大。一项Meta分析总结了近年来发表的多篇研究，认为LSM在不同疾病中诊断肝硬化的肝硬度cut-off值分别为：乙型肝炎13.4 kPa、丙型肝炎12.5 kPa、NAFLD 10.3 kPa、酒精性肝炎22.4 kPa、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎17.3 kPa[15]。此外，TE检测的LSM值易受肝脏炎性坏死、腹水、脂肪变性程度、年龄、胆红素水平、肋间隙宽度、体质量指数(BMI)、内脏脂肪等因素的影响，因此体脂含量过高或有腹水的患者无法进行检查。各研究提出的LSM判断肝硬化的cut-off值也存在差异。中国学者提出的共识意见认为，在乙型肝炎患者中，转氨酶正常时，LSM≥12.0 kPa可诊断肝硬化，LSM<9.0 kPa可排除肝硬化；胆红素正常时，LSM≥17.5 kPa可诊断肝硬化，LSM<10.6 kPa可排除肝硬化；胆红素异常时，LSM≥29.5 kPa可诊断肝硬化，LSM<9.1 kPa可排除肝硬化；丙型肝炎患者中LSM判断和排除肝硬化的cut-off值分别为14.6 kPa和9.3 kPa。D′Ambrosio等[16]对丙型肝炎抗病毒治疗的研究发现，FibroScan可能低估约30%早期肝硬化(纤维化分级F4期)患者的疾病严重程度。因此，目前多数研究仍指出，FibroScan能使部分患者避免肝穿刺活组织检查，但并不能检出所有的肝硬化及肝纤维化患者，对于部分患者而言，肝穿刺活组织检查仍是必要的[13]。

2.2RTE

RTE以往主要应用于乳腺、甲状腺等肿瘤的检查，近年来也成为检测肝纤维化的手段。其基本原理为：各种不同组织的弹性系数不同，在加外力或交变振动后其应变亦不同；收集被测体的某时间段内的各个片段信号，用自相关法综合分析，形成彩色编码图像，以红-蓝不同颜色代表组织的软硬程度。通过应变直方图分析或对感兴趣区域进行像素分析可对RTE结果定性或半定量分析。与TE比较，RTE的优势在于不需用于TE检测的昂贵仪器，受呼吸、腹水、脂肪变性、BMI、皮肤厚度等影响较小。有研究发现，RTE检测F1期肝纤维化ROC曲线下面积为0.84，其评估F2期肝纤维化的敏感度和特异度分别为88%、92%，被认为可较好地识别早期纤维化及门脉高压[15]。但RTE作为一种半定量检测方法，在早期肝硬化诊断中的价值尚未明确。

2.3ARFI

ARFI的弹性成像系统直接集成于一个标准的成像设备，探头向需要探测组织质地的感兴趣区域发射推力脉冲，局部组织受力后产生纵向压缩和横向振动形变，收集这些细微变化并演算出横向剪切波速度值，结合实时超声成像功能，可实现对感兴趣区域组织的弹性程度的实时评估。ARFI的检测结果以检测组织的剪切波速度(SWS)表示。多项Meta分析发现，ARFI诊断肝硬化的敏感度及特异度均可达87%，ROC曲线下面积超过0.90，是无创诊断早期肝硬化的较好方法[17]。但也有研究认为，ARFI能敏感地发现早期肝纤维化(F1～F2)，而对肝硬化和非肝硬化的鉴别则较为困难。与FibroScan相比较，ARFI的优势是可以选择检测区域，避免局部的血管、胆管以及其他病损和不均匀病变对检测结果的影响，适用于有腹水及脂肪变性的患者。关于肝组织炎性反应及坏死是否影响ARFI诊断目前存在争议。早期研究多数认为，肝组织炎性反应及坏死的ARFI诊断结果并无明显影响。但近年的一项多中心研究发现，在相同肝纤维化程度下，转氨酶升高的患者经ARFI测得的SWS略高于转氨酶正常者。有些研究比较了ARFI与TE的优劣，结果不尽相同。大部分研究认为ARFI与TE诊断肝纤维化及肝硬化的准确度相似[18]。但Friedrich-Rust等[19]的一项多中心临床研究认为，ARFI与TE诊断肝硬化的准确度分别为97%及93%，ARFI略优于TE。但有研究则发现TE诊断肝硬化准确度略高于ARFI。总之，ARFI诊断早期肝硬化目前仍属于临床探索阶段，不同研究结果存在一定差异，其对于早期肝硬化诊断价值还未完全明确，其在诊断不同病因导致的肝纤维化及肝硬化的cut-off值有待进一步探讨。

2.4SWE

与TE相似，SWE也是基于局部剪切波通过组织的速度来测定早期肝硬化和肝纤维化，但与ARFI、TE单一的剪切波在固定的频率作用不同，SWE使用辐射和极速成像技术，可同时发出多个频率不同的脉冲波，以实时远程操控产生和追踪短暂的平面剪切波在体内传播，达到多个切面同时探测的效果[20]。与ARFI、TE相比较，SWE被认为能更准确全面地反映肝脏的硬变程度，并有望克服腹水、肥胖等因素对检测结果的影响。Samir等[21]研究发现，肝右上叶的SWE值与肝活组织检查所示肝纤维化程度的相关性最好，以该部位SWE值判断F2～F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.77、0.82、0.82，认为SWE是判断早期肝硬化的较好方法。Cassinotto等[20]比较了FibroScan、ARFI、SWE对于早期肝硬化的诊断效率，发现它们对早期肝硬化的诊断的ROC曲线下面积分别为0.83、0.81、0.89，认为SWE的诊断效率高于ARFI和FibroScan。目前SWE在临床的应用属于起步阶段，研究报道较少，其检测结果的可重复性尚待检验，但SWE仍被认为是近期最有可能取代Fibroscan的肝硬化早期无创诊断技术，值得进一步开展大规模前瞻性临床研究以证实其在不同病因所致肝纤维化及肝硬化的检测中的灵敏度、特异度及准确度[4]。

3三维超声成像技术应用于早期肝硬化诊断的探索

新型3D超声重建技术可较好地显示整个纤维结构，有可能用于肝硬化、肝纤维化的早期诊断。Yamada等[6]对尸肝行超声三维成像检测，计算肝纤维提取指数(FER)，即纤维总体积与肝脏总体积的比值，发现FER与肝纤维化分期具有良好的相关性，其判断轻度肝硬化的敏感度为62%、特异度为75%、阳性预测值为78%，诊断肝硬化的ROC曲线下面积为0.83，认为该方法可用于确诊早期肝硬化。然而，临床获取良好的三维图像可能受检测者手法、受检者骨骼遮挡等的影响，此外该方法在不同程度纤维化中的cut-off值也尚未建立，在临床应用该技术尚需克服上述技术难题。

4超声造影在早期肝硬化诊断中的应用

超声造影被誉为继二维超声、多普勒和彩色血流成像后超声技术的第三次革命。超声造影可以很好地反映肝脏的血流灌注，从而评价纤维化及肝硬化的程度。2005年Lim等[22]利用超声造影检测85例慢性丙型肝炎患者的肝静脉通过时间(HVTT)和颈动脉延迟时间(CDT)，发现随着肝纤维化程度的加重，HVTT 和CDT逐渐下降，以HVTT≤21 s诊断肝硬化的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为100%、80%、74%、100%，认为HVTT是诊断丙型肝炎所致肝硬化的良好的无创指标。Shi等[23]利用超声造影检测肝动脉-肝静脉通过时间(HA-HVTT)及门静脉-肝静脉通过时间(PV-HVTT)，发现肝硬化早期就可出现血流动力学改变，造影剂可绕过正常肝血窦而通过交通支等进入肝静脉，导致HA-HVTT和PV-HVTT显著缩短，因此HA-HVTT和PV-HVTT也有可能成为诊断早期肝硬化的良好指标。

5结语

超声诊疗技术的不断创新与发展为早期肝硬化的诊断提供了更加准确、方便、有效、无创的诊断方法。越来越多的国内外学者持续关注超声技术应用于早期肝硬化诊断的进展。相信随着研究的深入，未来超声诊断早期肝硬化的各种方法、指标、参数将不断规范，形成完整、可操作性强、可重复性良好的无创性诊断方案，在临床进一步推广应用。

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(本文编辑：林磊)

通信作者：曾欣，Email: zengxinmd1978@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.008

(收稿日期：2016-01-20)