门诊促排卵监测指导同房及并发症处理

杨一华，欧建平

门诊促排卵监测指导同房及并发症处理

杨一华，欧建平△

门诊促排卵监测指导同房是最简单、常用且有效的助孕手段。在参考国内外相关文献基础上，结合临床实践经验，从门诊促排卵前的检查、评估及准备，门诊促排卵的适应证和禁忌证，常用促排卵药物的作用机制和用法，评估卵泡发育情况和指导同房时机，以及促排卵并发症的预防和处理等5个方面进行简要阐述，并特别强调促排卵监测前要排除妊娠禁忌证和促排卵禁忌证，熟练掌握各种促排卵药物的作用机制和用法，灵活运用多种手段评估卵泡发育情况及预测排卵时间，及时预防和诊治各种并发症。

排卵诱导；排卵预测；生殖技术，辅助；氯米芬；绒毛膜促性腺激素

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：245-250）

随着二胎政策全面放开，越来越多的夫妇前来进行生育咨询，不孕症患者也明显增加，本着简单、经济、安全、有效的诊治原则，许多不孕夫妇可以先从门诊监测排卵开始试孕，如果监测排卵指导同房3～6个周期仍无法受孕需要考虑进行辅助生殖技术（ART）治疗。当然，对于高龄、卵巢储备功能低下或者合并其他不孕因素的患者可考虑直接进行人工授精或者体外受精-胚胎移植（IVF-ET）等ART治疗。因此门诊促排卵监测指导同房可以作为许多不孕夫妇简单的一线助孕手段。

什么是门诊促排卵呢？严格意义来说门诊促排卵是指诱导排卵（ovulation induction，OI），是对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的[1]，用药后进行卵泡监测，了解卵泡发育及排卵情况。其和控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）相同。COS指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，目的是为获得一定数量的成熟卵泡进行IVFET助孕，其应用对象多有正常排卵功能[2]。现从门诊促排卵前的检查及准备，门诊促排卵的适应证和禁忌证，常用促排卵药物作用机制和用法，促排监测和指导同房时机，以及促排卵并发症及处理等5个方面进行阐述。

1 门诊促排卵前的检查及准备

在不孕症治疗中，门诊促排卵监测的目的在于成功诱发排卵，指导恰当同房时机，以便增加受孕的机会，因此，在进行促排卵前需进行必要的检查、评估和准备。

1.1 评估有无妊娠的禁忌证排除不宜妊娠的重要器官系统的慢性疾病，如严重的心脏功能衰竭、严重的肝肾功能不全等[3]；同时发现和处理有些暂时不宜妊娠，或者容易导致自然流产、胎儿畸形等情况，比如甲状腺功能不全，生殖系统急性感染和有毒药物、化学毒物、放射线等危害的作用期等[4]，

这些情况要先纠正才可以受孕。

1.2 评估子宫和卵巢功能了解女方月经史、孕产史、盆腔手术史等基本情况；月经期第2～5天检查性激素及B型超声（B超）检查基础窦卵泡情况，评价卵巢储备功能。B超监测需要了解的子宫情况包括子宫形态、大小，内膜形态及厚度，肌层回声等，以及有无子宫肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜息肉、子宫内膜过薄、宫腔积液、宫腔粘连等病理现象[5]；了解卵巢基本情况，包括双侧卵巢大小、位置、卵泡数量、卵泡大小、有无病理性囊肿、巧克力囊肿、畸胎瘤等；还要注意是否有输卵管积液、盆腔积液或包块等病理现象。出现上述病理情况需首先评估是否影响排卵或妊娠，如有影响需先行处理[6]。如性激素异常，需先用药物纠正后再进行促排卵治疗，门诊最常见为多囊卵巢综合征（PCOS）患者，其睾酮（T）和（或）黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）过高，通常先口服达英-35进行纠正后再考虑促排卵。

1.3 了解以往不孕症诊治情况是否有促排卵经历，既往用药情况及促排效果，以及输卵管通畅情况等。对于是否先进行子宫输卵管造影（HSG）明确输卵管通畅情况，目前观点不一[7]；由于HSG属于有创检查，一般如果没有子宫内膜异位症（EMs）、阑尾炎、盆腔炎或盆腔手术病史等情况，可以先监测排卵指导同房，如3个周期有排卵仍未孕，再进行HSG检查。

1.4 了解男方精液检查结果及夫妻性生活情况男方的精液检查简单、无创，应该和女方卵巢功能评估一起进行，尽早排除男方因素不育。如果男方性功能障碍无法完成性生活，则尽早就诊男科评估是否转宫腔内人工授精（IUI）或IVF-ET助孕。

2 门诊促排卵的适应证和禁忌证

为了确保不孕症患者健康和用药安全，中华医学会生殖医学分会发起的《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》明确提出关于诱发排卵的适应证和禁忌证[8]。

2.1 门诊促排卵的适应证①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见为PCOS及下丘脑性排卵障碍；②黄体功能不全；③因排卵障碍（卵泡发育不良）导致的不孕和复发性流产；④其他，如配合IUI治疗时、不明原因不孕症、轻型EMs等。

2.2 门诊促排卵慎用于以下情况①卵巢功能衰竭或早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗综合征；②急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞；④先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者；⑥男方无精子症，暂无供精标本可提供者；⑦其他，如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者（如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等）等情况。

对于部分月经规律的患者，如果监测到自发排卵，可以不用药物促排卵，单纯B超监测卵泡及指导同房。如果患者有上述适应证，门诊促排卵前要结合前述检查和评估情况，排除禁忌证后方可用药。

3 门诊常用促排卵药物机制及用法

门诊促排卵主要针对排卵障碍患者，如PCOS的无排卵、下丘脑或垂体性无排卵等。以前极少数PCOS患者可以通过卵巢打孔术、卵巢楔形切除术帮助排卵，但几乎所有患者都是根据不同的指征采用不同种类的药物进行药物促排卵[9]。目前常用的促排卵药物种类繁多，作用机制纷繁复杂，适应的人群也各不相同，但是这些用药的目的都是增强内源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）释放，或者外源性补充Gn，以达到在可控制的范围内诱发一个卵泡发育、成熟和排卵。目前门诊最常用的OI药物为枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）、芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole，LE）、人绝经期促性腺激素（human menopausalgonadotropin，HMG）和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）[10]，下面分别进行详述。

3.1 CC是一种雌激素类似物，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈作用，促使垂体卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和LH的分泌增加，继而刺激卵泡生长和雌激素的产生[11]。其广泛用于治疗无排卵性不孕，持别是PCOS患者。多数情况下诱导单个卵泡发育，卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生率低，多胎妊娠率较低[12]。但CC具有抗雌激素作用，主要表现在可以竞争结合内膜雌激素受体，进而影响内膜生长，所以卵泡发育后期需要补充外源性雌激素促进内膜生长[13]。另外，抗雌激素作用还可以使宫颈黏液分泌减少，黏稠度增加，不利于精子穿透宫颈屏障。CC半衰期约1～2周，可以抑制内源性LH正反馈，促排卵泡发育直径较大，容易出现黄素化不破裂卵泡综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）。其不良反应主

要有恶心呕吐、头昏或晕眩、肿胀、胃痛、盆腔或下腹部痛、潮热、乳房涨痛、头痛等。CC应用一般从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第3～5天使用，连用5天；起始剂量为50 mg/d，也可增加至100 mg/d，最大150 mg/d；停药后可酌情每天或隔天加用HMG 75～150 IU，根据B超监测调整。

3.2 LE第三代芳香化酶抑制剂，最初用于乳腺癌治疗，用于促排卵属于非注册说明用法[14]。现主要用于CC抵抗或CC促排卵内膜偏薄的患者的治疗。其外周性作用是通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，后者既促进颗粒细胞FSH受体表达，放大FSH效应，又可刺激胰岛素样生长因子1（IGF-1）等细胞因子的表达，提高卵巢反应；其中枢性作用是抑制芳香化酶的作用，阻断雌激素合成，降低体内雌激素生理水平，解除其对下丘脑和垂体的负反馈作用，使垂体内源性Gn分泌增加，从而促进卵泡的发育和排卵[15]。LE促排卵的特点不抑制内膜的发育，较易出现单个优势卵泡发育和排卵[16]。其不良反应主要多为轻度或中度，以恶心、头疼、骨痛、潮热和体质量增加为主要表现。CC和LE促排均依赖下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）正负反馈调节功能的完整性，同时对于卵泡期有一定基础雌二醇（E2）水平（40～80 pg/mL）的患者促排卵效果更佳。LE的用法和CC类似，一般从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第3～5天使用，连用5 d；剂量为2.5～5.0 mg/d，停药后根据B超监测卵泡发育情况可酌情每天或隔天加用HMG 75～150 IU。

3.3 HMG包含相等剂量的FSH和LH，以及少量hCG。FSH和LH由垂体产生，绝经期女性血中水平很高，故其尿液中含大量的FSH和LH，经提取纯化可用于促排卵治疗[17]。HMG一般单独使用或者与CC/LE联合使用。应用一般从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第3～5天开始用药，起始剂量每天或隔天75～150 IU，用药3～5 d后，如B超监测卵泡发育欠佳可小剂量增量。需要注意的是HMG不同批次间质量效价相等，生物效价不稳定，其主要的不良反应是较易出现OHSS和多胎妊娠[18]。

3.4 hCG由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，由α和β二聚体的糖蛋白组成。hCG与垂体分泌的LH作用极相似，对女性能促进和维持黄体功能，使黄体合成孕激素（P）。并可模拟生理性的LH的高峰而触发排卵[19]。其不良反应多见诱发卵巢囊肿，或轻到中度的卵巢肿大。可有轻度胃胀、胃痛、盆腔痛，一般可在2～3周内消退。少见乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、易疲劳。多个卵泡发育和排卵，容易出现OHSS风险，可危及生命。使用hCG的时机对指导同房受孕十分关键，在CC/LE/HMG促排后出现如下情况可考虑hCG注射[20]：①B超监测主导卵泡直径达18～20 mm，子宫内膜A型或A到B型过渡，厚8～12 mm；②血E2水平达250～300 pg/mL，P＜3.17 nmol/L；③宫颈可见拉丝长8～12 cm的清亮黏液，Ⅲ～Ⅳ级羊齿状结晶（使用CC则不明显）。尿LH或者血LH出现峰值时，必须马上注射。如果出现3个以上卵泡直径大于16 mm，为避免OHSS及多胎妊娠发生，建议取消hCG注射，同时避孕。

3.5 其他常用辅助用药门诊促排卵过程中还会应用其他药物，比如促排卵前如果性激素异常或者月经期出现大卵泡，可考虑用避孕药[21]（达英-35、妈富隆）调节；对于PCOS患者有胰岛素抵抗可联合应用二甲双胍[22]；高泌乳素患者可先使用溴隐亭抑制泌乳素后促排[23]；复发性流产患者促排过程中使用阿司匹林、强的松有可能获益[24]；促排卵过程中子宫内膜欠佳可加用雌激素（补佳乐、芬吗通）促进内膜生长[25]；排卵及同房后为了防止黄体功能不足可加用孕激素（黄体酮、地屈孕酮、安琪坦）增加妊娠率[26]。

4 门诊促排卵监测及指导同房

4.1 促排卵中B超监测一般在月经周期2～5天妇科B超了解卵巢窦卵泡个数和大小（直径5～10 mm）、内膜脱落（≤5 mm）情况。开始使用促排卵药物（CC/ LE/HMG）刺激药物后的第5～6天复诊监测卵泡，评价卵巢对促排卵药物反应情况，判断是否加用HMG或其他辅助用药。之后按照卵泡的生长规律继续进行B超监测。一般卵泡生长速度在直径14 mm前每天增加1 mm，从直径14 mm开始卵泡生长加快，每天增长2～3 mm[27]。B超监测注意查看双侧卵巢的大小、位置的变化，以及卵泡的数量、平均直径、声透、张力、发育速度和同步性等情况，以及子宫内膜形态、厚度等，当卵泡直径≥14 mm，让男方排精1次（以便排卵日同房具有较佳精子质量），并且隔天或者每天复诊B超测量卵泡大小。最后结合内膜、卵泡情况，确定使用hCG时机：当卵泡直径18 mm以上，内膜8 mm以上时可考虑注射hCG 5 000～10 000 IU，注射后36 h排卵，安排适时同房，同房次日复诊B超评估是否真正排卵。

4.2 尿LH监测当监测到卵泡直径14～16 mm时，开始每天测尿LH，防止早发LH峰，如果出现尿LH阳

性，提示24 h左右排卵，要及时加用hCG并安排同房时间；如果尿LH阴性，则注射hCG后36 h排卵，酌情安排同房时间。需要指出的是，为了确保结果准确，需要留取间隔2 h以上的尿液进行尿LH检测。

4.3 生殖性激素测定

4.3.1 E2主要来自优势卵泡，随着卵泡发育分泌增加，排卵前E2达到峰值（250～400 pg/mL），提示卵泡发育成熟，可引起正反馈LH峰值激发排卵；排卵后快速下降，约为峰值的50%，排卵后7 d左右出现第2个高峰。如果促排卵过程中卵泡发育慢，或多卵泡发育，可测E2帮助判断及处理。

4.3.2 LH排卵前由于雌激素的正反馈作用，E2峰后形成LH峰（40～200 U/L），峰顶一般在排卵前10～24 h，平均约16 h，尿LH峰与血LH峰有很好的相关性，较血LH峰晚6～7 h，测得的曲线为陡峭的高峰，24 h内出现排卵，动态监测血LH峰值可以精确预测排卵时间。

4.3.3 P卵泡期水平非常低，排卵后卵巢黄体形成开始升高，排卵后1周形成P峰。以血P≥15.85 nmol/L作为排卵的标准，提示本周期已排卵，黄体中期峰值47.6～63.5 nmol/L。临床上黄体期测定任意一次P＞31.7 nmol/L，可认为黄体功能正常。

在临近排卵前，如果B超无法判断是否已排卵或即将排卵，可通过检查血LH/E2/P帮助确定。

4.4 基础体温监测排卵前体内孕激素水平很低，基础体温维持在相对较低的低温相，排卵后由于黄体分泌孕酮，上调体温调节中枢，使得基础体温上升0.3～0.5℃，并维持12 d左右[28]，月经规律的患者通过基础体温表可以了解排卵期并适时同房受孕，另外，基础体温表还可以帮助诊断排卵型或非排卵型功能失调性子宫出血等。

4.5 宫颈黏液评分常用Billings评分法，根据黏液量拉丝度、结晶及宫口开闭情况客观评价宫颈黏液[29]，一般从月经周期第10天起，黏液产生时是黏稠的、浑浊的，接近排卵时，黏液变得丰富，光滑透明，有弹性，这种状况有利于精子通过，维持2～3 d；排卵后，黏液再次变得黏稠。

4.6 监测过程特殊情况处理

4.6.1 子宫内膜较薄、子宫内膜息肉良好的子宫内膜是胚胎着床的必要条件，子宫内膜随着优势卵泡发育所分泌的雌激素增加而增厚，然而门诊促排卵监测过程中常发现内膜和卵泡发育不同步，最常见于CC促排卵的患者由于CC抵抗作用，内膜较薄[30]，一般卵泡直径14 mm以上，如果内膜还只有5～6 mm可加用口服补佳乐或阴道用芬吗通促进内膜生长，或者通过盆腔物理治疗促进内膜生长。另外，由于促排卵导致机体超自然水平的雌激素有时会导致内膜息肉，对于直径小于10 mm的内膜息肉可暂不处理。

4.6.2 输卵管通而不畅、积水或一侧输卵管通畅部分不孕患者曾手术或者HSG提示一侧输卵管不通，另一侧通畅，门诊促排监测要注意优势卵泡发育侧输卵管是否通畅，如果优势卵泡侧输卵管阻塞、通而不畅、明显输卵管积液，则取消本周期监测，等待下一周期。

4.6.3 高反应卵泡发育过多部分患者（主要是PCOS和体型瘦小患者）对于促排卵药物反应敏感，促排过程容易出现多个卵泡募集发育，若出现3个以上直径≥16 mm和（或）5个直径≥11 mm的卵泡，因存在卵巢过度刺激风险建议放弃本周期妊娠计划，严格避孕和避免激烈运动[31]。

4.6.4 高龄，复发性流产或黄体功能不全随着二胎的全面放开，高龄不孕患者增加，这部分患者往往卵巢储备功能不良，卵子质量欠佳，易出现小卵泡排卵或者黄体功能不足，门诊促排卵B超监测需要更早、更加频繁，排卵后要积极进行黄体支持[32]。

5 促排卵监测并发症及处理

促排卵药物在诱导排卵过程中发生的不良反应及其治疗后的长期安全性日益受到关注，对门诊促排卵治疗过程中的不良反应、妊娠期并发症应引起足够重视。

5.1 OHSS由于人体对促排卵药物产生过度反应，以双侧卵巢多卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性异常、急性液体和蛋白外渗入第三间隙为特征而引起的一系列临床症状及并发症[33]。OHSS重在预防，在促排卵监测过程及时调整药量或者终止促排并避孕。OHSS是一种自限性疾病。治疗OHSS的关键是预防其他并发症的发生，注意血液动力学的改变，防止电解质紊乱，保护肝肾功能，重视肺功能的调节，保护神经功能，预防血栓形成。轻度的OHSS应注意观察，避免强烈运动或重体力活动，并告知疾病加重的症状。中度OHSS给以适当干预，监测腹胀、腹水、尿量等情况，高蛋白饮食。重度OHSS需要住院积极治疗，除每天体检和监护重要体征外，必要时需要用白蛋白扩容、利尿，出现明显腹水腹胀影响呼吸时，可行穿刺放腹水进行减压[34]。出现胸水呼吸困难时，需要胸腔穿刺，积极给予正确处理对疾病

转归十分重要。

5.2 多胎妊娠是IVF-ET等ART常见的医源性并发症，门诊促排卵指导同房也常有发生。多胎妊娠的孕产妇其并发症及流产率、围生儿发病率、死亡率均增加，属于高危妊娠。常见的母、儿并发症有妊娠期高血压疾病、产前贫血、羊水过多、流产、早产、产后出血、胎儿生长受限（FGR）、新生儿呼吸窘迫综合征、胎儿畸形、剖宫产率增加等。一旦发生多胎妊娠，尤其是3胎以上妊娠，早期可通过阴道超声引导选择性减胎术来减少多胎妊娠[35]，降低多胎妊娠的并发症，改善围生期结局。

5.3 异位妊娠及宫内外同时妊娠异位妊娠是指受精卵着床于子宫腔以外的位置，包括输卵管妊娠、腹腔妊娠、卵巢妊娠、宫颈妊娠和阔韧带妊娠、宫角妊娠等。不孕夫妇如果既往有异位妊娠、慢性盆腔炎、输卵管积液、EMs、盆腔手术等病史，门诊促排卵指导同房有异位妊娠风险，如发现妊娠，尽快通过激素检测和B超检查排除。宫内外同时妊娠是一种病理性的多胎妊娠，指在宫内和宫外同时存在一个或者多个妊娠。在自然妊娠周期中这种情况十分罕见，理论上发病率仅为1/30 000[36]。而近年来ART的广泛应用使其发病率明显上升，甚至达到1%[37]。目前越来越多的研究认为该病是促排卵的并发症。宫内外同时妊娠其宫外妊娠种植的部位与异位妊娠相似，可见于输卵管（间质部、峡部与壶腹部），卵巢，宫颈，腹腔甚至脾脏[38]，最常见为输卵管壶腹部。该病的预防、诊断和处理目前已经成为妇产科和生殖中心临床上的难点，治疗原则是保留宫内妊娠，尽快腹腔镜手术处理宫外妊娠囊，并积极安胎治疗保住宫内妊娠。

6 总结

门诊促排卵监测指导同房简单、灵活、实用，针对不同的人群有不同的促排卵药物和促排卵方案。促排卵前严格把握适应证，排除禁忌证，促排卵过程中严密监测，灵活处理，综合B超，血尿LH值精确把握排卵时间，安排恰当同房时间，把握最佳的怀孕机会，同时积极预防OHSS、多胎等并发症，为广大不孕不育夫妇提供安全、经济、有效的助孕方式。

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Ovulation Induction and Timed Intercourse for Outpatients and Treatment of Complications

YANG Yi- hua，OU Jian-ping.Center for Reproductive Medicine，The Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin 541001，China（YANG Yi-hua）；Center for Reproductive Medicine，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China（OU Jian-ping）

The ovulation induction(OI)and timed intercourse was the most simple and common assisted reproductive procedure for those infertile outpatients.Recent publications on this topic,combined with our clinical experiences,were reviewed,which is benefitto improve clinicalpractice for doctors of reproductive medicine.The following fileds were focused in this review:examination，valuation and preparation before OI,indication and contraindication of OI,the mechanisms and usage of common OI drugs,guidance of timed intercourse,as well as treatments ofcomplications.Some importantaspects were emphasized:to rule outthe contraindications ofpregnancy and OIbefore OI,to know wellthe mechanisms ofcommon OIdrugs and theirdosages and administrations,to evaluate follicular growth and to predict ovulation time by means of various methods,and to prevent and treat timely OI complications.

Ovulation induction；Ovulation prediction；Reproductive techniques，assisted；Clomiphene；Chorionic gonadotropin

2016-04-01）

[本文编辑王琳]

541001桂林医学院附属医院生殖中心（杨一华）；中山大学附属第三医院生殖中心（欧建平）

△审校者