慢性肝病合并布氏杆菌感染24例临床分析及文献复习

江小柯 范竹萍 张炳勇 白阳秋 李修岭 王菲



·临床与基础研究·

慢性肝病合并布氏杆菌感染24例临床分析及文献复习

江小柯 范竹萍 张炳勇 白阳秋 李修岭 王菲

目的 研究慢性肝病合并布氏杆菌感染的流行病学、临床表现、实验室检查及治疗特征。方法 对我院2000年1月1日至2016年1月31日收治的24例慢性肝病合并布氏杆菌感染的病例进行回顾性分析，包括流行病学资料、人口学资料、临床表现、生化指标、血培养等。结果 男性15例，女性9例。16例患者有密切牛、羊接触史，5例患者嗜好进食烤羊肉串或者喝生牛奶，3例患者接触途径不明。24例患者全部伴有发热，高热16例，热型以弛张热多见，波状热仅见于2例患者。乏力20例，多汗18例，腹痛12例，脾大20例。血小板减少20例，所有病例C反应蛋白均升高，白蛋白均下降，转氨酶多轻度升高，以AST升高为主。腹水检查中细胞数多轻度增加，波动在206～358×106/L之间，均以单核细胞升高为主，与自发性腹膜炎患者不同。试管凝集试验阳性11例，阴性5例，8例患者未行此项检查。所有病例血培养阳性，血培养天数最短3 d，最长9 d，多数在4～5 d。治疗上多选择多西环素联合庆大霉素或者多西环素联合利福平，共6周。21例患者痊愈，2例患者复发，1例患者因并发重症肝炎死亡。结论 慢性肝病合并布氏杆菌感染患者临床表现多不典型，部分患者试管凝集试验假阴性，而血培养周期长；治疗上常规抗生素效果差，敏感抗生素有并发重症肝炎的风险，应避免选用肝毒性较大药物，密切监测肝功能。

肝炎；肝硬化；布氏杆菌；发热

布氏杆菌病是由布氏杆菌引起的急性或慢性传染病，临床上主要表现为病情轻重不一的发热、多汗、关节痛等，少数可引起多系统损害。多见于牧区，中部及南方地区少见。血培养或骨髓培养是诊断布氏杆菌病的金标准。慢性肝病患者合并布氏杆菌感染时往往症状不典型；试管凝集实验在部分患者呈现假阴性结果，而血培养周期长，易导致误诊；治疗上存在加重肝损伤甚至并发重症肝炎的风险。现对我院2000年1月至2016年1月收治的24例慢性肝病合并布氏杆菌感染的病例进行总结，以提高对该病的认识。

资料和方法

一、一般资料

2000年1月至2016年1月我院共收治24例慢性肝病合并布氏杆菌感染的患者。其中男性15例，女性9例，年龄介于40～71岁，平均年龄56岁，以中老年患者多见。慢性乙型肝炎合并布氏杆菌感染16例，丙型肝炎合并布氏杆菌感染6例，酒精性肝病合并布氏杆菌感染2例。其中各种肝炎合并布氏杆菌感染7例，肝硬化失代偿期患者合并布氏杆菌感染17例。其中16例患者有密切牛、羊接触史，多从事牧羊、屠羊、加工羊毛制品、兽医等职业，5例患者嗜好进食烤羊肉串或者喝生牛奶，3例患者接触途径不明。

二、临床表现

24例患者全部伴有发热，高热16例(66.7%)，中等发热4例(16.7%)，低热4例(16.7%)。弛张热多见，波状热仅见于2位患者。乏力20例，多汗18例，腹痛12例，脾大20例。

三、实验室检查

(一)血常规 白细胞降低8例，占33.3%，波动于2.6～3.4×109之间。白细胞数正常者16例，波动于3.9～8.9×109之间。中性粒细胞比例多正常，减低4例，占16.7%，无中性粒细胞升高病例。淋巴细胞比例升高7例，占29.2%，余淋巴细胞比例正常。24例患者均贫血，血红蛋白波动在103～122 g/L之间。血小板减少20例，占83.3%，波动在36～83×109之间。C反应蛋白均升高，波动在10.6～88.9 mg/L之间。血沉升高13例，占54.2%，波动在31～73 mm/h。

(二)肝功能 ALT轻度升高者15例，占62.5%，波动于51～85 U/L之间；AST升高22例，占91.7%，波动在64～147 U/L之间；AST升高为主。24例患者白蛋白水平均降低，波动在21.2～34.6 g/L之间。总胆红素升高17例，占70.8%，波动在28.7～77.1 μmol/L之间。直接胆红素升高21例，占87.5%，波动在7.7～40 μmol/L之间。碱性磷酸酶升高9例，占37.5%，波动在128～165 U/L之间。谷氨酰转肽酶升高18例，占75.0%，波动在74～137 U/L之间。乳酸脱氢酶升高20例，占83.3%，波动在338～477之间。IgG升高21例，占87.5%，波动在15.9～19.9 g/L之间。

(三)腹水检查 共有肝硬化腹水患者12例，行腹腔穿刺术。腹水颜色淡黄色透明5例，占41.7%，黄色微混7例，占58.3%；李凡他试验阳性共11例，占91.7%，凝固物多无。细胞数均轻度升高，波动在206～358×106/L之间，以单核细胞升高为主；单核细胞数158～347×106/L之间，单核细胞比例波动在70.0%～96.9%之间。多核细胞数及比例均无升高；多核细胞数波动在11～89×106/L之间，多核细胞比例波动在3.1%～30.0%之间。

(四)病原学检查 试管凝集试验阳性11例，占45.8%，阴性5例，占20.8%，8例未行此项检查。

共抽取血培养65份，55份血培养阳性，血培养天数最短3 d，最长9 d，多数在4～5 d。

四、诊断依据

依照卫生部地方病防治司颁布的布氏菌病诊断标准：①明确的流行病学接触史；②相关临床症状和体征；③病原体分离、试管凝集试验、补体结合试验、抗人球蛋白试验阳性。凡具备①、②和③项中任何一项阳性即可确定为布氏杆菌病。

五、治疗

(一)误诊情况 患者发病至确诊时间多较长，通常辗转2～3家医院，确诊时间波动在14～67 d之间。12例肝硬化腹水患者初始均按照自发性腹膜炎给予三代头孢甚至碳青霉烯类抗生素应用，并给予抗病毒、保肝、补充白蛋白等治疗，患者仍间断发热。4例患者误诊为胆囊结石、胆囊炎。2例患者误诊为骨关节病。1例患者误诊为药物热。

(二)治疗方案选择 抗菌治疗为主，同时给予抗病毒、保肝及对症支持治疗。多选用多西环素联合庆大霉素或者多西环素联合利福平，共6周，敏感抗生素治疗2～4 d后体温多回复正常。复发病例可选用多西环素+利福平+链霉素。2例患者采用多西环素+利福平联合治疗后出现肝损伤加重，停用利福平、换用复方磺胺甲恶唑片，同时给予保肝治疗后好转。1例患者给予多西环素+利福平治疗后出现重症肝炎，停用利福平并给予保肝、退黄及人工肝治疗后患者仍无好转，自动出院后死亡。

六、转归

21例患者痊愈，占87.5%，2例患者复发，1例患者因并发重症肝炎后死亡。

讨 论

布氏杆菌病是由布氏杆菌引起的人畜共患传染病，流行于世界各地，我国多见于内蒙古、东北、西北等半牧或全牧区，中部及南方地区少见。本组24例患者中，误诊19例，高达79.2%，与上述地区医生对该病认识不足有关。患者在确诊前，辗转多家医院，从发病至确诊周期长，往往需等待血培养阳性方能确诊，而布氏杆菌生长缓慢，阳性率低，易引起误诊、漏诊。流行病学资料对于确定诊断具有重要意义，人类主要通过接触流产、死胎的病畜、饮用未消毒的牛奶或羊奶感染[1]。详细询问患者职业或生活习惯，若有明确的病畜接触史，伴随长期不明原因的发热，应考虑到本病的可能。中部地区自20世纪90年代以来布氏菌病疫情活跃，发病率逐年升高，应引起重视[2]。

布氏杆菌病发病机制以迟发型变态反应为主，临床上以发热、多汗、头痛、关节痛、睾丸炎、肝脾肿大为主要表现，发热以波状热为主。但本组病例中，除发热外，患者多不具备典型的临床表现，且发热以弛张热多见，波状热仅见于8.3%的病例。布氏杆菌病胃肠道累及较少而肝脏损伤多较轻微，本组病例中患者伴随的消化系统症状多较轻微，且缺乏特异性，可能与此有关。肝脏是布氏杆菌的主要靶器官，病理上肝细胞以变性、肿胀为主，坏死轻微，转氨酶多轻到中度升高[3-4]。本组24例患者肝功能损伤多较轻微，转氨酶轻度升高，与既往文献报道一致[3-4]。在本组12例肝硬化腹水合并布氏杆菌感染病例中，腹水中白细胞数多轻度升高，且以单核细胞为主，与通常自发性腹膜炎中以多核细胞升高为主不同，与Kantarceken等[5]的报道一致。布氏杆菌所致腹腔积液可能与肝硬化患者库普弗细胞功能下降及整体细胞免疫受损有关[5]。当然机体营养、免疫状态，感染细菌类别、传播途径等都在一定程度上影响疾病的发生发展。本组病例中，患者白细胞数多正常，部分患者淋巴细胞比例升高，多伴有轻度贫血，血小板减少常见。血细胞减少主要考虑两方面的原因：一方面本组病例多伴有脾大、脾功能亢进，另一方面内毒素及菌体本身皆可引起人体的过敏反应，导致体液免疫亢进，在抗感染的同时损伤不同阶段造血细胞，引起不同类型血细胞减少[6]。C反应蛋白升高见于所有的病例。根据赵旭春等[7]的报道，C反应蛋白升高可能与布氏杆菌释放的内毒素所致全身炎症反应有关，且与炎症反应的强度正相关，有效抗生素治疗后C反应蛋白水平迅速下降，与Demirdag等[8]研究一致。慢性肝病合并布氏杆菌感染时，症状、体征上多无特异性临床表现，若患者持续发热、但转氨酶仅轻度升高，肝硬化腹水患者腹水中白细胞数升高以单核细胞升高为主，且对常规抗感染治疗效果不佳，结合患者的流行病学病史，应考虑到布氏杆菌感染的可能。

布氏杆菌病诊断的“金标准”是从血液、骨髓或者其他标本中分离或培养到布氏杆菌，骨髓标本的检出率均比血液标本更高，检测时间更短。布氏杆菌生长缓慢，在血琼脂平板上孵育时间为4～5 d。对于疑似病例，应延长培养至4周。血清学试验可以通过特异性抗体滴度的增高间接诊断布氏杆菌感染，抗体滴度≥1∶160或滴度增高4倍提示为活动期感染。疾病早期血清学试验可能阴性，临床疑似病例应在1～2周后重复检测[9]。本组病例中，血培养时间多数在4～5 d，与布氏杆菌生长缓慢有关，最长1例培养至第9天时血培养阳性，临床上对于高度可疑病例应与实验室沟通，延长培养时间，对于提高诊断率具有重要意义。另有5例患者试管凝集试验阴性，但血培养阳性，提示试管凝集试验存在假阴性可能，临床上高度可疑患者应同时行抗体检查并留取血培养标本，必要时行骨髓穿刺以提高阳性率。

布氏杆菌主要在胞内生存繁殖，故很难根治且易复发，国内外抗布氏杆菌治疗多选用多西环素联合庆大霉素或者多西环素联合利福平[10]。慢性肝病患者本身存在不同程度的肝功能减退,这些药物尤其是利福平存在肝损伤的可能性[11]。在Ozturk-Engin等[12]的研究中，多西环素联合氨基糖苷类药物对于布氏杆菌合并肝损伤的患者似乎疗效更佳，副作用更小。本组24例中2例患者采用多西环素+利福平联合治疗后出现肝损伤加重，停用利福平、换用复方磺胺甲恶唑片，同时给予保肝治疗后好转。1例患者给予多西环素+利福平治疗后出现重症肝炎，停用利福平并给予保肝、退黄及人工肝治疗后患者仍无好转，自动出院后死亡。治疗上应尽量避免选用肝毒性药物，密切监测肝功能，一旦发现肝损伤加重，立即停用可疑药物。

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(本文编辑：易玲)

450000 河南郑州 河南省人民医院消化内科

范竹萍，Email：zhuping_fan@163.com

2016-07-20)