IgG4与IgG4相关性疾病的研究进展*

童　杨 综述，管世鹤审校

(安徽医科大学第二附属医院检验科，安徽合肥 230601)



·综述·

IgG4与IgG4相关性疾病的研究进展*

童杨 综述，管世鹤△审校

(安徽医科大学第二附属医院检验科，安徽合肥 230601)

关键词:免疫球蛋白G4；自身免疫性疾病；相关性疾病

免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-RD)是一组病因不明的全身系统性自身免疫疾病，患者主要表现为血清IgG4水平升高、器官组织中大量淋巴浆细胞归巢及IgG4阳性浆细胞浸润[1]。由于目前IgG4-RD在我国研究报道较少，为此本文就国内外IgG4-RD的最新研究进展综述如下。

1IgG4分子的理化性质和生物功能

免疫球蛋白G(IgG)是由机体浆细胞合成并分泌的一组具有抗体生物学活性的蛋白质，是血液中百分含量最高的免疫球蛋白，约占免疫球蛋白总量的75%～80%。它不仅是血液和细胞外液中的主要抗体，也是机体再次免疫应答的主要抗体之一。通过调理作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，IgG在细胞免疫和体液免疫中发挥着重要的生物学功能。依据结构不同，可将IgG分为4个亚型：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4，其中IgG1的百分含量最高，可达50%，而IgG4的百分含量最低，低于5%[2]。一般认为，体内IgG4是由抗原在机体持续刺激浆细胞下分泌至血液中，与抗原形成小分子、低亲和力的免疫复合物，具有较弱的激活补体功能，这可能与其铰链区短且活动较差有关。此外，生理中性环境中IgG4分子带负电荷，而其他亚型均带有正电。

2关于IgG4-RD的临床特点

对IgG4-RD的认识最早源自于自身免疫性胰腺炎(AIP)。1995年日本学者Yoshida等[3]在分析慢性胰腺炎病例时指出该病的发病机制和自身免疫性因素相关，对糖皮质激素治疗效果较好，但易复发，并首次提出了AIP这个概念。直到2001年Hamano等[4]提出AIP与IgG5阳性浆细胞的关系，即AIP患者血清IgG4水平升高且胰腺中IgG阳性浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌鉴别。2003年Kamisawa等[5]引入IgG4-RD的概念，证实AIP患者的某些组织有IgG4阳性浆细胞和CD4+、CD8+T淋巴细胞浸润，经常涉及的器官组织有胰腺、胆道、肝门脉区、淋巴结等，提出AIP不但是胰腺炎，还是一种系统性疾病在胰腺的损伤，并将其命名为IgG4相关自身免疫病。该病在被发现至今有不少于10种名称，直到2011年才被统一命名为IgG4-RD[6]。随后陆续有学者对这类疾病进行了研究，发现IgG4-RD常以患者血清IgG4水平升高和多器官组织中IgG4阳性浆细胞侵润为特征，并有组织纤维化(肿大)或结节性(增生性)病变[7-9]。到目前为止暂没有大规模的IgG4-RD流行病学调查，国内仅陆续有临床个案报道和实验室研究[10]。

2.1IgG4与AIPAIP是由于机体免疫功能异常导致产生针对胰腺组织的系统性慢性炎症，是慢性胰腺炎的一种表现形式。因其IgG4水平显著升高，又称为IgG4相关性胰腺炎。既往关于AIP的研究报道较多见于日本专家，因此AIP一度被认为是一种地域性疾病。随着对AIP研究的日益深入，目前认为IgG4-RD胰腺病变是一种全球范围的常见病，其病例报道遍布亚洲、欧洲和美洲等世界其他国家和地区[11]，且不同国家分别颁布不同的诊断标准[12-16]，其共同点都将IgG4水平作为AIP相关疾病临床诊断标准的一部分[17]。根据AIP的病理改变与血IgG水平的不同将其分为两个亚型：1型为IgG4相关AIP，以受累组织器官大量浆细胞(富含免疫性球蛋白IgG)浸润为主要病理特征，且血清IgG水平明显增高，并对糖皮质激素治疗敏感；2型AIP是一种以中性粒细胞浸润破坏胰导管上皮为病理特征的非IgG相关的系统性疾病，血清IgG及其他自身抗体阳性率低，因而关于2型AIP是否为自身免疫介导的炎性疾病目前尚存争议[18]。在欧美国家AIP两种亚型均有报道，而在亚洲国家则以1型为主[19-20]。

2.2IgG4与IgG4相关小管质性肾炎小管间质性肾炎(TIN)是指大量炎性细胞浸润到肾组织中，在疾病早期可见肾小管上皮细胞增生、管型形成、小管扩张，随着疾病的进展，逐步出现肾间质纤维化和肾小管萎缩[21]。近年来研究发现，IgG4-RD是小管间质性肾炎的重要病因之一[22]。Takeda等[23]学者在2004年率先报道了1例经肾活检确诊的IgG4相关TIN病例，并在随后的研究中发现约有35% AIP患者伴有不同的肾脏功能损伤[24]，其影像学表现为以下几种：(1)CT显示双肾弥漫的斑片状低密度影；(2)肾实质中边界清楚的楔形损伤；(3)肾皮质外层小结节；(4)肾实质中边界清楚或不清楚的圆形损伤；(5)肾外表现有肾窦部软组织肿块、肾盂壁增厚和肾周纤维化。鉴于大量IgG4阳性浆细胞浸润肾组织是IgG4相关TIN最重要的特征，因此肾活检是IgG4相关TIN的临床确诊“金标准”。

2.3IgG4与自身免疫性肝病(ALD)ALD是由机体免疫系统紊乱引起肝脏相对特异性免疫病理损伤的一类自身免疫性疾病，主要包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)，常同时合并有肝外其他免疫性疾病。目前，运用IgG4协助诊断自身免疫性疾病得到越来越多学者的关注，包括IgG4相关性AIH的研究报道[25-26]。国外学者比较分析不同慢性肝病患者肝组织中IgG4的表达情况，发现只有部分AIH患者的肝组织IgG4染色阳性[27]。另有研究报道，与IgG4阴性浆细胞浸润AIH患者相比较，IgG4阳性浆细胞浸润AIH患者体内具有更强的免疫应答及炎性反应，但针对于两者的预后及对激素治疗的应答是否存在差异，尚需大样本、多中心的进一步研究[28]。

2.4IgG4与IgG4相关性桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎(HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，多数患者血清中存在IgG4高表达现象[29]，是一种甲状腺自身免疫性疾病，研究揭示，HT患者血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)以IgG1和IgG 4为主，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)类型则以IgG4为主。免疫学研究结果表明，IgG1能通过介导抗体及补体依赖的细胞毒双重生物学作用，激活补体介导甲状腺组织破坏[30]。2009～2010年，有研究者先后通过一系列的相关研究揭示，IgG4相关性HT具有HT和IgG4-RD的双重特点，即表现为弥漫性淋巴浆细胞浸润、明显的间质纤维(以滤泡间纤维化为主)，以及甲状腺滤泡上皮的重度变性，增生的纤维组织将甲状腺滤泡分隔为孤立性的滤泡[31-32]。淋巴浆细胞在滤泡上皮细胞间浸润，造成大量滤泡细胞变性，滤泡内的胶质成分减少或缺失，可存在闭塞性静脉炎。

综上所示，IgG4-RD包括AIP及IgG4相关TIN、ALD、HT等，其共同临床特点为患者体内IgG4水平升高，并与疾病的病理特征密切相关。尽管目前我国关于IgG4-RD的研究报道较国外少见，但基于我国人口数量，推测国内实际患病人数可能远高于目前的报道，因此针对IgG4-RD的深入研究，将有助于提高临床自身免疫性疾病的诊疗水平。

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基金项目：国家自然科学基金资助项目(81171662)；安徽医科大学校基金资助项目(2013xkj026)。

作者简介：童杨，女，检验技师，主要从事临床生物化学与检验研究。 △通讯作者，E-mail： shiheguan@126.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.021

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)05-0631-02

(收稿日期：2015-11-26)