夏文佼,巩 雪,肖 伟
·文献综述·
先天性晶状体脱位致病基因研究进展
夏文佼,巩雪,肖伟
Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis
Wen-Jiao Xia,Xue Gong, Wei Xiao
Foundation item:National Natural Science Foundation of China(No.30973276)
Department of Ophthalmology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,Liaoning Province,China
Correspondence to:Wei Xiao. Department of Ophthalmology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,Liaoning Province,China. xiaow@sj-hospital.Org
Received:2015-12-03Accepted:2016-03-15
Abstract
•Congenital ectopic lentis is defined as a kind of connective tissue disease with obvious genetic predisposition that lens dislocates caused by imbalance of the traction of lens as a result of zonular fiber defect or dysplasia. We get further understanding of the molecular etiology and nosogenesis of congenital ectopic lentis under guidance of scientific research in recent years.Main suspicious disease-causing genes will be reviewed in this paper to provide reference for clinical diagnosis and treatment.
KEYWORDS:•congenital ectopic lentis;gene;mutation
Citation:Xia WJ, Gong X, Xiao W. Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):651-653
摘要
先天性晶状体脱位是由于先天发育异常导致晶状体悬韧带部分或全部缺损离断,引起对晶状体的悬挂力量不平衡或丧失,从而导致晶状体离开正常生理位置的一种结缔组织疾病,具有明显的遗传倾向。近年来对于分子病因学的探究使得我们进一步了解了先天性晶状体脱位的发病机制,本文对于与先天性晶状体脱位相关的突变基因进行归纳总结,为指导临床诊断与治疗提供一定参考依据。
关键词:先天性晶状体脱位;基因;突变
引用:夏文佼,巩雪,肖伟.先天性晶状体脱位致病基因研究进展.国际眼科杂志2016;16(4):651-653
0引言
先天性晶状体脱位主要与基因突变有关,以常染色体显性遗传为主,少数表现为常染色体隐性遗传。既可作为孤立的眼部异常单独发生也可作为某些综合征的眼部异常表现之一出现。由于先天性晶状体脱位常继发严重屈光不正、视网膜脱离、青光眼及葡萄膜炎,造成进行性眼部损害,所以其早期诊断与治疗尤为重要。下面我们将对与遗传性先天性晶状体脱位可能相关的基因进行阐述。
1原纤蛋白基因
晶状体悬韧带在赤道部环形连接晶状体边缘及睫状体,是维持晶状体位置正常的重要结构。其中原纤蛋白为构成晶状体悬韧带的主要蛋白之一,由原纤蛋白-1(fibrillin-1,FBN1)基因、原纤蛋白-2(fibrillin-2,FBN2)基因、原纤蛋白-3(fibrillin-3,FBN3)基因编码。
1.1 FBN1基因FBN1基因(MIM:134797)定位于 15q21.1。该基因主要负责编码糖蛋白原纤维蛋白-1(fibrillin-1,Fib-1),是构成细胞外微纤维的主要蛋白之一;1986年由Sakai等[1]首先分离并将其命名原纤维蛋白-1,晶状体悬韧带主要由其构成。1991年,Dietz等[2]在马凡综合征(Marfan syndrome,MFS)患者的FBN1基因中发现了两种突变:R239P和 C1409S,并提出 FBN1基因突变是MFS的致病原因。先天性晶状体脱位作为MFS主要表现之一,与FBN1基因突变有着密不可分的关系,研究显示FBN1基因突变主要存在于MFS患者及先天性单纯性晶状体脱位患者中。先天性单纯性晶状体脱位发病率为6/100000[3],在临床表现上和基因学上均与MFS有重叠性。
马凡综合征是一种常染色体显性遗传病,发病率为 1/10000,男性多于女性,以眼部、骨骼及心血管先天发育异常为主要特征[4]。眼部异常表现为先天性晶状体脱位进行性加重, 晶状体向颞侧及上方移位为主,常造成难以矫正的屈光不正或合并弱视,部分患者伴虹膜角膜角异常、脉络膜及黄斑缺损,因此可继发青光眼或视网膜脱离等严重并发症。骨骼异常表现为头长脸长、四肢骨骼细长。心血管异常表现为心脏卵圆孔未闭、动脉瘤或主动脉狭窄等。1996年,Ghent疾病分类学把 FBN1突变作为MFS诊断的主要指标,MFS表现型和基因型均有异质性而且其临床表现差异很大,婴儿型MFS在出生后不久就因为心血管系统的疾病去世,非典型MFS表现为晶状体脱位及轻微骨骼异常,无典型心血管异常,虽无法完全满足临床诊断标准,但非典型MFS家系与典型MFS家系可存在相同的基因突变位点;经过进一步学术研究发现随着时间进展非典型MFS也可逐渐出现典型心血管异常改变[5]。2010年用于诊断MFS的Ghent标准得到更新,称该种情况为原纤维蛋白病(Fibrillinopathy)[6]。
目前FBN1基因突变是导致MFS的重要原因已经得到科学界的广泛认可。FBN1基因具有较高的突变率,几乎90% MFS是由FBN1基因突变引起的[4],目前已发现的FBN1突变超过1 000种,大多数为错义突变且为某一MFS家系所特有,只有10%突变可见于不同家系中[1]。突变的位置分布在整个FBN1基因中,而没有极明显的热点位置。
FBN1基因错义突变经碱基替换后,多肽链的氨基酸种类和序列发生改变,丧失原有功能,产生异常蛋白。无义突变导致信使RNA(mRNA)的表达终止,产生截短肽严重干扰原纤蛋白聚合及微纤维聚集,阻止原纤维蛋白-1前体转化为原纤维蛋白-1,反而产生异常FBN1蛋白,突变等位基因的产物干扰野生型等位基因的功能,产生显性负效应[7]。上述突变产生的异常蛋白对蛋白水解酶敏感性增加,细胞外基质微纤维结构裂解,弹性纤维的稳定性下降,结缔组织产生异常改变[8]。通过免疫定位技术检测FBN1基因突变患者的晶状体悬韧带及囊膜,发现其纤维蛋白数量与分布不同程度减少并出现断裂和片段化,尤其是悬韧带连接位点,从而进一步明确了FBN1基因突变与晶状体悬韧带先天性发育不良及先天性晶状体脱位等疾病的关系。
1.2 FBN2基因FBN2 基因(MIM:121050)定位于15q23-q31,编码原纤维蛋白-2。FBN2 与FBN1结构域的数目和排列一致但组织分布不同,且表达早于 FBN1。FBN2 主要分布于弹性组织,在早期形态发育中促进弹性纤维的形成。研究表明FBN2基因突变是导致先天性挛缩性蜘蛛指(趾)征(congenital contractual arachnodactyly,CCA)的最重要原因,CCA是一种常染色体显性遗传病,具有MFS样体征,即也可表现为先天性晶状体脱位、蜘蛛指(趾)、中度关节挛缩和肌肉痉挛等。
1.3 FBN3基因除FBN1和 FBN2以外,原纤维蛋白家族还有1个类似基因, 即FBN3基因(MIM:608529)。FBN3基因位于19p13,在整体结构上与FBN1和FBN2有60%以上的同源序列。研究结果显示,FBN3基因突变(c.8121 G>C, p. Cys 2663 Ser)[9]是Weill-Marchesani综合征(Weill-Marchesani syndrome,WMS)的致病候选基因,同样可造成先天性晶状体脱位。
2 TGFBR基因
转化生长因子-β(transforming growth factor-Beta,TGFB)是分泌多肽的一种,在细胞外基质的形成及内环境稳定的维持中扮演了重要角色。TGFB1和TGFB2在相应配体作用下磷酸化并激活跨膜受体:转化生长因子-βⅠ型受体(transforming growth factor Beta receptor typeⅠ,TGFBR1)和转化生长因子-βⅡ型受体(transforming growth factor Beta receptor typeⅡ,TGFBR2),活化的受体与下游信号分子相互作用传递信号,参与形成结缔组织和血管平滑肌。当TGFBR1和TGFBR2基因突变后,影响了TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体的功能,信号转导障碍造成细胞外基质发育异常。研究表明MFS的发生与TGFBR1、TGFBR2 基因突变所致的TGF-β信号传导故障有明确关联[10]。
TGFBR1基因(MIM:190181)位于9q22,TGFBR2 基因(MIM:190182)位于3p24.1。1993年,Boileau等[11]首先报道了一个与FBN1基因连锁无关却有MFS表现的法国家系,初步认为与染色体3p24.2-p25异常有关,这个综合征被称为马凡综合征2型(Marfan syndrome-2,MFS2)。2004年,Mizuguchi等[12]发现了一位无FBN1基因突变的MFS患者在其染色体3p24.1有一个新的染色体重排,基因座的位置与之前MFS2基因座的位置一致。通过荧光原位杂交分析显示染色体3p24.1的断裂点打断了TGFBR2基因。他们通过重新鉴定之前报道的法国MFS患者,发现在其TGFBR2基因第6个外显子末端发生了核苷酸置换,出现了异常剪接,导致第525位核苷酸产生了一个提前终止密码子,证实MFS2实际上是TGFBR2基因。目前已发表与MFS相关的TGFBR1基因突变有2个、TGFBR2相关基因突变有7个,TGFBR1和TGFBR2基因的突变均发生在激酶结构域的保守氨基酸(丝氨酸/苏氨酸)序列中。
3 ADAMTS基因家族
近年来随着对晶状体脱位相关基因的研究及探索,ADAMTS基因的作用越来越受到人们的关注,该基因编码的含Ⅰ型血小板结合蛋白基序(TSP)的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTS(a disintegrin-like and metal-loproteinase with thrombospondin type1 motif),是一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶,参与组织结构的连接和细胞外基质的降解等[13]。ADAMTS家族中由于突变导致眼部异常的活跃基因主要有ADAMTS10、ADAMTSL4、ADAMTS17、ADAMTS18,其中ADAMTS18基因突变后导致的眼部相关症状有小角膜、脉络膜视网膜萎缩、高度近视、内眦距过宽等[14]。
3.1 ADAMTS10基因ADAMTS10基因(MIM:608990)位于染色体19p13.2-3,该基因突变与Weill-Marchesani 综合征密切相关[15]。Weill-Marchesani综合征又名球形晶状体短指畸形综合征或短指-晶状体脱位综合征[16],是一种由于基质糖蛋白合成异常所致的罕见遗传性结缔组织病,眼部主要表现为球形晶状体、进行性高度近视、晶状体半脱位及继发性闭角型青光眼。高达67%患者均伴有晶状体脱位,脱位方向以向下为主,少数向上方脱位,极少数脱入前房甚至完全脱入玻璃体腔。本病可分为常染色体隐性遗传及显性遗传。其中隐性遗传占45%,为ADAMTS10基因突变所致,显性遗传占39%,为FBN1基因突变导致,余为散发病例。上述遗传方式虽然不同,但临床表现一致,即遗传异质性和临床同一性。
3.2 ADAMTSL4基因ADAMTSL4基因(MIM*610113)位于1q21.2,编码分泌性蛋白广泛分布于眼部,绑定基质糖蛋白微纤维蛋白-1并促进其沉积于晶状体悬韧带,缺乏此蛋白导致悬韧带发育异常,可引起晶状体脱位等眼部异常表现。2009年Ahram及同事证实ADAMTSL4基因突变(p.Y595X;c.1785T-->G)与常染色体隐性遗传的晶状体脱位[17]、瞳孔异位[18]及眼前节发育障碍有关。
3.3 ADAMTS17基因ADAMTS17基因(MIM *607511)位于15q26.3,突变可引起WMS样表现[19],2009年Morales等[15]研究并报道了一个晶状体脱位伴矮身高家系的ADAMTS17同源突变,突变位点位于15q24(c.1721+1G>A),该家系不满足WMS的所有诊断标准,作者将其命名为为“类马切萨尼综合征”,仅2012年出现过一篇对于该种情况及突变基因的相关报道[20]。
4 CBS基因
胱硫醚合成酶基因(cystathionine β-synthase gene,CBS gene) (MIM*613381)位于21q22,研究显示该基因突变导致含硫氨基酸(包括蛋氨酸和胱氨酸)降解代谢障碍,引起同型胱氨酸尿症,也称假性马凡综合征,该病为常染色体隐性遗传病,发病率约1/900000[21]。1959年由Harris等[22]首次报道,临床表现包括智力障碍、先天性晶状体脱位、骨骼畸形及血栓性疾病等。该病患者因参与晶状体悬韧带构成的蛋白表达异常,超微结构改变从而导致晶状体脱位。
5 LTBP2基因
潜在转化生长因子β结合蛋白2(latent transforming growth factor beta binding protein 2, LTBP2)基因(MIM*602091)位于14q24.3,结构类似FBN1基因,调节细胞生长分化,促进细胞外基质蛋白(如胶原蛋白、弹性蛋白及肌腱蛋白)形成。与其他蛋白不同的是,LTBP2不与潜在转化生长因子结合,其C末端与FBN1的N末端紧密结合,通过免疫荧光技术检测,该基因突变后与FBN1基因突变所致的细胞外基质微纤维成分发生相似改变,也有文献报道该基因纯合突变(c.3529G>A)可导致Marchesani 综合征[23]。
6 COL18A1基因和VSX2基因及 PAX6基因
COL18A1(collagen, type XVIII, alpha 1)基因(MIM*120328) 位于21q22.3,其编码的蛋白产物参与构成视网膜神经纤维层内界膜及晶状体囊基底膜,该基因突变(c.3825_3838del:p.Ser1276Alafs*9)可导致Knobloch综合征,是唯一一种伴晶状体脱位的先天性玻璃体视网膜病变[24],以高度近视、玻璃体视网膜病变、晶状体脱位及枕骨缺损为主要症状。VSX2(视觉系统同源框蛋白2)基因(MIM *142993)定位于14q24.3,其同源突变后(c.773delA;p.Lys258SerfsX44)也可产生类似Knobloch综合征的表现[25]。除此之外,位于11p13的PAX6(Homo sapiens paired box 6)基因(MIM *607108)无义突变(c.307C>T)导致体内产生截短蛋白,产生先天性无虹膜畸形伴白内障、晶状体脱位、无晶状体等异常[26],但较为少见。
7总结
伴随着基因组学的发展,PCR技术,连锁分析,基因敲除等技术的熟练应用,近年来对于先天性晶状体脱位的发病机制探究得更为深入,对其进行科学基因筛查不仅对患病家系意义重大,更可丰富人类疾病的致病基因库,为该类疾病的分子诊断、产前预测及基因治疗提供科学理论依据及临床指导。
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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.15
收稿日期:2015-12-03 修回日期: 2016-03-15
通讯作者:肖伟,毕业于中国医科大学,博士,教授,博士研究生导师,研究方向:遗传性白内障基因突变筛查、儿童白内障手术治疗.xiaow@sj-hospital.Org
作者简介:夏文佼,女,在读硕士研究生,研究方向:白内障。
基金项目:国家自然科学基金资助项目(No.30973276)
作者单位:(110004)中国辽宁省沈阳市,中国医科大学附属盛京医院眼科