以肝损害为首发表现的血管内大B细胞淋巴瘤1例

郭军 林兰意 王岚 余敏杰 徐玉敏 诸葛传德 谢青 王晖



以肝损害为首发表现的血管内大B细胞淋巴瘤1例

郭军 林兰意 王岚 余敏杰 徐玉敏 诸葛传德 谢青 王晖

作者单位：200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院（郭军，林兰意，余敏杰，徐玉敏，诸葛传德，谢青，王晖）；江苏省靖江市中医院（郭军，王岚）

患者，女，66岁，橡胶厂退休工人。因“尿色加深2个月，伴乏力纳差2周”于2013年10月26日入院。患者于入院前2个月无明显诱因下出现尿色加深，半月前出现乏力、纳差，伴恶心、厌油，午后上腹胀痛，夜尿多，盗汗，体质量减轻2.5 kg，无发热及呕吐等。曾就诊中医服“知柏地黄丸”、“生脉饮”调理1周，症状无缓解。于2013年10月24日至当地医院就诊，查血生化示ALT89.0 IU/L、AST168.0 IU/L、碱性磷酸酶（ALP）1186.0 IU/L、TBil 119.3μMol/L、DBil 86.5μMol/L，血常规、AFP、CEA无异常，HBs Ag阴性。甲状腺超声示甲状腺左侧叶不均质低回声（性质待定），左侧叶滤泡囊肿；PET-CT检查无异常。拟诊“肝损害”收住我院行进一步诊治。追问病史，患者2013年4月体检生化正常。有高血压20年，口服左旋氨氯地平降压药血压可控制。结节性甲状腺肿3年，规律随访。否认乙型肝炎、结核等传染病史；无手术外伤及输血史；无吸烟饮酒史。

入院查体：神志清楚，皮肤巩膜中度黄染，未见出血点、皮疹、蜘蛛痣，肝掌（＋）。浅表淋巴结未触及肿大。心肺无特殊。腹部平坦，肝脾肋下未及。肝肾叩击痛（-），移动性浊音（-），双下肢无浮肿。辅助检查：血常规示WBC5.19×109/L、Hb 141 g/L、PLT74×109/L，生化示AST147 IU/L、ALP1214 IU/L、G-GT465 IU/L、TBil 108.2μMol/L、DBil 62.9 μMol/L、Alb 29 g/L、TG2.66 MMol/L、TC9.22 MMol/L，hsCRP43.85 Mg/L，肾功能、血沉正常，甲状腺功能全套：FT4 20.84 Pm ol/L，余正常，肝纤维化指标HA、IV-C、PC-Ⅲ升高，免疫球蛋白全套：Ig M471 Mg/dL，余正常，肿瘤指标示CA199 231.5 U/ML，AFP、CEA、CA125正常，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物阴性，ANA、ANCA、AMA、SMA、ENA、Ig G4亦均阴性。肝胆胰脾B超：肝脾肿大，肝内回声增粗，胆囊壁增厚，胆囊萎缩，余无异常。Fibroscan：16.8 kPa。上腹部CT增强：肝脏形态增大，内部未见异常密度，脾脏形态增大，未见明显异常密度影，胰腺形态大小未见明显异常，内部未见异常密度，肝内、外胆管无明显扩张，后腹膜未见明显增大淋巴结。初步诊断：肝损害，高血压病。入院后予谷胱甘肽、复方甘草酸苷、苦黄、熊去氧胆酸等保肝利胆退黄，奥克护胃，补充蛋白及降血压等治疗。2周后，患者仍乏力明显，纳差，腹胀，伴恶心、呕吐数次，呕吐物主要为胃内容物，无呕血，复查肝功能示ALT53 IU/L、AST157 IU/L、ALP351 IU/L、G-GT135 IU/L、TBil 111.4 μMol/L、DBil 61.0 μMol/L、Alb 28 g/L，BUN11.4 MMol/L，建议行肝组织活检以明确病因，但患者及家属拒绝。同时发现血钙、淀粉酶、白细胞升高，血小板下降，Ca 3.24 MMol/L，血淀粉酶357 IU/L，WBC18.03×109/L，N％ 23.9％，L％55.4％，Hb 156 g/L，PLT35×109/L。上腹部CT：胰腺外形增大饱满，密度欠均匀，边缘毛糙，周围见条片状液性密度影，肠系膜浑浊，密度增高。给予密钙息、博宁降钙，同时禁食、补液、思他宁抑酶、马斯平抗感染等治疗3 d后，复查血钙、淀粉酶正常。入院第3周时，肝功能为ALT52 IU/L、AST81 IU/L、ALP166 IU/L、G-GT86 IU/L、TBil 94.1μmol/L、DBil 55.5μMol/L、Alb 23 g/L，但患者临床不适症状进行性加重，同时检查发现白细胞减少，血小板再次下降，肾功能异常，血常规为WBC2.8×109/L、N％14.7％、L％73.3％、Hb 126 g/L、PLT10×109/L，肾功能：BUN22.6 MMol/L、Cr 152μMol/L。考虑血液系统疾病可能，查血LDH1049 IU/L、β2-微球蛋白18 428 ng/ML。并于11月15日行骨穿，骨髓涂片见异常淋巴细胞14％，活检示骨小梁间异形幼稚细胞增生，考虑淋巴造血系统恶性肿瘤，结合免疫组化CD20＋，PAX-5＋，Bcl-6＋，MUM-1＋，Ki67（30％）＋，CD3-，CD30-，CD34-，Td T-，Cyclin D1-，CD10-，AE1/AE3-，符合非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）骨髓侵犯。综合其临床表现及免疫分型，最终诊断：高度恶性血管内大B细胞淋巴瘤（IVB期，IPI4分），诊断明确后转入我院血液科继续治疗。血液科在对症支持治疗基础上，12月3日行COP化疗方案，12月5日加用美罗华化疗，此间患者逐渐出现多器官（肝、肾、心）功能衰竭，12月6日死亡。

讨论 此患者为老年女性，急性起病，肝功能异常表现为DBil、ALP及GGT升高，CT增强示肝脾肿大，常规排除病毒性肝炎等。患者查AFP正常，CA199升高，但影像学检查未示胆管扩张，故排除肿瘤、结石等所致梗阻性黄疸。其既往有结节性甲状腺肿病史，规律随访，入院后查甲状腺功能基本正常，故排除甲状腺功能异常所致肝损害。患者查自身免疫性肝病抗体全套（ANA、AMA、SMA、ANCA、ENA）均为阴性，但查体示肝掌（＋），肝功能示ALP、GGT明显升高，肝纤维化指标、肝硬度亦升高，存在慢性肝损害可能，特别是Ig M亦升高，不能完全排除自身免疫性肝病。患者发病前有用药（中药及降压药）史，亦可能为药物性肝损害（胆汁淤积型）。入院后予以常规保肝降酶退黄，治疗过程中并发急性胰腺炎、肾损害，但作为最有效的诊断标志物Ig G4无异常，可排除Ig G4相关的全身性疾病可能（包括胰腺炎、胆管炎等）。以后的病情演变较为特殊，结合该患者年龄大，病程中出现大量盗汗、体质量减轻、血细胞减少、高血钙及CA199、LDH、β2-微球蛋白明显升高等特点，一时不能以原发肝脏疾病解释，最后经骨穿检查证实为一种特殊的恶性淋巴瘤。

血管内大B细胞淋巴瘤（IVBCL）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种，是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种罕见亚型，仅占淋巴瘤的1％［1］，典型表现为淋巴瘤细胞特异性地生长在小血管腔，周围组织或实质器官中只有很少或没有淋巴瘤浸润。常发生于中老年人，中位发病年龄约为60～70岁，男女发病之比为1∶1，临床表现复杂多变，早期诊断困难，多与受累的器官有关，在欧洲国家，主要以中枢神经系统症状和皮肤侵犯相对常见；亚洲国家多为多器官衰竭、肝脾肿大、全血细胞减少和嗜血细胞综合征为主要表现。发热、盗汗、体质量减轻在两者中均常见。多无淋巴结肿大。虽然PET-CT是筛选淋巴瘤的金标准，但血管内大B细胞淋巴瘤与惰性淋巴瘤不同，PET-CT检查并没有占位的证据，所以不能以PET-CT没有发现占位而排除此类淋巴瘤。同时大部分患者伴LDH水平和β2-微球蛋白升高，血沉增快，肝脏、肾脏和甲状腺功能异常也很常见。故该病表现为高度侵袭性，一般诊断较晚，致死率高，患者预后较差［2］。

本例患者以肝损害为首发表现，临床症状乏力、黄疸突出，影像学检查示肝脾肿大，无发热、淋巴结肿大等常见淋巴瘤表现，亦未发现明显的病灶占位。虽在积极予保肝退黄等治疗后肝损害未见明显加重，但临床症候群消瘦、盗汗、乏力等症状逐渐明显，血细胞明显下降，同时出现肾损害，考虑淋巴瘤侵袭肝脏、骨髓、肾脏等，最终予骨髓活检及免疫组化明确为IVBCL（IVB期，IPI4分）。该患者虽予淋巴瘤化疗，终因一般情况差，多器官功能衰竭而临床结局不良［3］。

参 考 文 献

1 崔旭，邓长安，刘霆，等.血管内大B细胞淋巴瘤1例报告并文献复习.临床血液学杂志，2005，18：161-163.

2 陈明月，许小平.血管内大B细胞淋巴瘤研究进展.白血病·淋巴瘤，2010，19：187-190.

3 麻亮亮，袁进，向兵，等.236例弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特点及预后因素分析.中华血液学杂志，2012，33：768-770.

（本文编辑：赖荣陶）

收稿日期：（2015-08-15）

通信作者：王晖，Email：wanghuirj@163.com