E-cadherin和β-catenin与胸腺瘤侵袭性的相关性研究进展

黄波，谈顺

(中南大学湘雅医学院附属海口医院病理科，海南 海口 570208)

E-cadherin和β-catenin与胸腺瘤侵袭性的相关性研究进展

黄波，谈顺

(中南大学湘雅医学院附属海口医院病理科，海南 海口 570208)

目前，有关胸腺瘤的发病机制尚不清楚，其生物学行为也非常的复杂，胸腺瘤的发生和发展是一个多种因素和多种基因参与的过程。30%～70%的胸腺瘤在其发展过程中出现了局部浸润现象，而胸腺瘤的侵袭和浸润是影响患者预后水平的重要因素。目前认为，胸腺瘤的侵袭性和E-cadherin参与的EMT机制及β-catenin参与的wnt信号通路关系密切。本文就E-cadherin和β-catenin二者与胸腺瘤侵袭性的相关性做一综述。

胸腺瘤；E-cadherin；β-catenin

胸腺上皮肿瘤包括胸腺瘤和胸腺癌。胸腺瘤是仅限于胸腺上皮的肿瘤，不管淋巴细胞是否存在以及数量的多少[1]。胸腺瘤因其潜在的侵袭性以及伴有的低丙种球蛋白血症、重症肌无力和红细胞发育不良等副瘤综合征而被广泛关注。2004年版的胸腺瘤WHO分类[2-5]根据胸腺瘤的基本形态将其划分为A、AB、B1、B2、B3型胸腺瘤及胸腺癌。胸腺瘤的Masaoka临床病理分期分为Ⅰ～Ⅳ期[6-8]：Ⅰ期，肉眼见胸腺瘤的包膜完整，光镜下包膜无侵犯；Ⅱa期，光镜下可见包膜已受侵犯；Ⅱb期，肉眼观，肿瘤邻近的脂肪组织受到侵犯，但纵隔胸膜尚未被侵犯；Ⅲ期，肉眼可见肿瘤已经侵犯了邻近的器官；Ⅳ期，胸膜心包已经发生播散、淋巴或远处转移。胸腺瘤按TNM分期如下[4，,9]：T1期，包膜尚完整；T2期，包膜外结缔组织受到微小侵犯；T3期，肿瘤侵犯邻近的组织器官，如纵膈胸膜、心包、大血管、肺和胸壁等；T4期，胸膜、心包受到广泛浸润；N0期，未见淋巴结转移；N1期，前纵隔淋巴结出现转移；N2期，N1+淋巴结胸内转移；N3期，锁骨上或前斜角肌淋巴结出现转移；M0期，未见远处转移；M1期，有远处转移。

大量的研究表明，胸腺瘤的发生发展是一个很多因素参与的复杂过程。近年来，随着分子遗传学及分子生物学等学科的飞速发展以及检测方法的日新月异，发现了很多与胸腺瘤发病相关的基因，这对于我们更进一步认识胸腺瘤的发病机制、界定胸腺瘤的组织分型和分级、对患者进行生物治疗以及判断患者的预后提供了方向。本文就E-cadherin和β-catenin与胸腺瘤侵袭性的相关性研究进展做一综述。

1 E-cadherin基因的研究现状

1.1 E-cadherin的分子结构和功能研究现状 Cadherin(即钙粘附蛋白)是一种钙依赖性的跨膜糖蛋白，介导细胞间的同质粘附，它的主要代表是E-cadherin，近年来，随着研究的不断深入，E-cadherin已成为探讨瘤细胞侵袭性的热点蛋白和基因[11]，它有助于维护组织上皮细胞形态结构上的完整性。

1.1.1 E-cadherin结构的研究现状 E-cadherin基因位于人类染色体的16q22.1上，它编码的氨基酸有723～748个，分子量有120 kD，包含C-端胞内区、高度疏水的跨膜区、N-端胞外区：胞内区一般通过B、Y、Q连接蛋白和微丝、肌动蛋白、中间丝等相接而形成复合体，以致E-cadherin被紧紧的锁在细胞的骨架上，和其相邻的细胞形成稳定连接；E-cadherin胞外区含第6、7、8、9、10和11共6个外显子，并可通过“His-Val-Ala”结构来进一步介导同种细胞之间的相互粘附。

1.1.2 E-cadherin功能的研究现状 E-cadherin作为一种钙依赖性的跨膜糖蛋白，能够介导同型细胞间的相互粘附并保持上皮组织结构的完整性。若其表达出现异常，那么肿瘤细胞之间的粘附能力就会出现缺失，这将导致瘤细胞从原发灶中分离脱落，促使肿瘤细胞的侵袭。E-cadherin作为一个重要的细胞间粘附分子，主要理论依据有以下几点[11]：(1)对于一些不表达E-cadherin的细胞则可以通过转染E-cadherin cDNA的办法使其彼此粘附；(2)对于那些表达E-cadherin的细胞，E-cadherin基因的缺失或者用特异抗体中和E-cadherin都可以导致细胞之间的解离；(3)一些不能够表达E-cadherin的细胞间无法彼此粘附；(4) E-cadherin一般位于细胞间的交界区，以细胞粘附区为甚；(5)若E-cadherin蛋白发生突变或者处于低钙的环境也可以促使细胞之间发生解离。如今，E-cadherin抑制癌细胞的转移功能已经得到认可[12]。

1.2 E-cadherin与肿瘤侵袭性的研究现状 对于一个细胞而言，它获得侵袭力和去分化的关键是E-cadherin丧失了粘附功能。缺乏侵袭力的MI3CK细胞表面通常会表达较多的E-cadherin分子，因此可以用抗E-cadherin抗体来阻断MDCK细胞间的连接，使该细胞得到对胶原纤维的侵袭力。高分化细胞系通常呈上皮的表型，一般都表达E-cadherin蛋白，而那些低分化的细胞系其表型呈纤维母细胞样，未见E-cadherin的表达。对于低表达且高转移E-cadherin的细胞经转染E-cadherin cDNA后其成瘤性和侵袭性都将会受到抑制。如果将E-cadherin的anti sense RNA导入高度表达E-cadherin的瘤细胞当中，则其侵袭能力将得到显著提高，这就提示我们E-cadherin的确能够抑制肿瘤的侵袭和转移[13-14]。E-cadherin表达异常可通过多种机制来促使肿瘤发生侵袭：(1)E-cadherin表达异常将降低瘤细胞之间的粘附能力，使得肿瘤细胞脱离瘤体而发生侵袭；(2)E-cadherin的表达异常也可以导致分泌出更多的基质金属蛋白酶，促进基质的降解，加快细胞的侵袭[15]；(3)脱离瘤体的细胞没有接触抑制作用[16]；(4)脱离瘤体的细胞将不再与相邻细胞竞争生长因子，因此得到的生长刺激信号将会更多[17]；(5)瘤细胞与瘤体分离后发生侵袭能够得到更多营养[17]。上皮-间质转化(Epithelial-mes-enchymal transition，EMT)是大多数肿瘤发生侵袭的必经之路，在此过程当中，瘤细胞会慢慢丢失上皮细胞的一些特性，并得到间质细胞的一些特殊性能，这样，它的游走能力就会得到很大提高，而且和周边及远处间质组织的“亲和力”也会显著增加，最终结果就是导致肿瘤细胞发生侵袭和转移[18]。因此，EMT就是拥有极性的上皮细胞转变成拥有活动功能的间质细胞，并获得侵袭能力的过程[19]，其中E-cadherin表达下调是EMT的标志。Vaideeswar等[20]的研究表明，细胞极性以及骨架结构的变化是肿瘤细胞获得转移能力的前提条件，随着E-cadherin的丧失，细胞的形态结构也将会发生较大的改变。大量的研究显示[20]，在口腔鳞状细胞瘤、膀胱癌、妊娠滋养细胞瘤中也有E-cadherin的较低表达与肿瘤侵袭性相关的现象。

2 β-catenin基因的研究现状

2.1 β-catenin分子结构和功能研究现状 β-catenin作为胞浆蛋白，它是由原癌基因编码的一种细胞骨架蛋白，位于染色体3q21.3上，全长为23.2 kB，含有16个外显子，它的分子量为92.95 kD。β-catenin作为一种多功能的蛋白质，具有参与细胞之间的粘附和WNT信号传导的双重作用[21-22]。

2.2 β-catenin和肿瘤侵袭性的研究现状 β-catenin可以和E-cadherin的胞内区相互作用并且参与E-cadherin粘附功能的调节，因此β-catenin发生故障会使E-cadherin参与的细胞粘附失去稳定性，此外，它还可以和E-cadherin胞内区组成E-cadherin/cat复合体，这是它发挥生物学效应的前提条件。E-cadherin和β-catenin能使相邻瘤细胞发生连接，不仅如此，它还与细胞骨架的微丝、中间丝、肌动蛋白相连，促使E-cadherin与其他的膜结合蛋白发生连接，如Na/ K-ATP酶，用以保持细胞间的粘附，促使细胞间彼此密切接触。β-catenin在WNT经典信号通路中也起着非常重要的枢纽作用[23]，E-cadherin和β-catenin作为WNT信号通路中的两个重要因子，WNT信号通路异常表达会促进乳腺癌的发生[24]。WNT信号通路包括包膜卷曲蛋白、wnt蛋白、E-cadherin、β-catenin、GSK-3p、Axin、APC、TCf以及松散蛋白[25]等，β-catenin在通路中有着重要的地位，因为它不但参与了信号的转导，而且还参加了细胞之间的粘附。当没有WNT信号通路时，细胞浆内的β-catenin和APC(Adenomatous polyposis coli，APC)、轴蛋白(AXIN)以及糖原合成酶激酶-3β/酪蛋白激酶I-a(GSK 3β/CKIa)结合，从而形成复合体，此外，GSK 3β/CKIa还能够促使β-catenin发生磷酸化，并且使发生了磷酸化的β-catenin可被泛素连接酶E3的β2TrCp识别从而进一步发生降解，以此来使胞浆内的β-catenin一直处在比较低的水平[26]，并保持机体的生长和发育。然而，当脂蛋白受体相关蛋白5/6、包膜卷曲蛋白以及wnt蛋白三者结合后，可将活化的信号传递到细胞内，使β-catenin的磷酸化降解受阻，从而胞浆内游离的β-catenin发生聚积，进入细胞核里面并且和细胞核内的Tcf/Lef相互结合，形成β-catenin-Tcf-Lef复合体，最终开启靶基因细胞周期蛋白(cy-clinDl)[27]以及c-myc[28]的转录，影响细胞的分化、增殖以及凋亡，开启相关基质金属蛋白酶如MMP-9、MMP-7、MMP-3和MMP-2的转录，在肿瘤的侵袭中起作用[29]。此外，它还可以激活EMT的某些相关基因如Fibronectin和Slug等，加速瘤细胞的EMT进程[30-32]。

有研究表明，处在进展期的胃癌，β-catenin和E-cadherin在转移的淋巴结中呈正相关再表达关系，这说明β-catenin和E-cadherin在肿瘤细胞的脱落过程中和脱落的瘤细胞在淋巴结的转移过程中具有协同作用[33]。张丽等[34]研究表明，β-catenin在正常的上皮细胞中为膜完整性的表达，但是在浸润性癌中却是异常表达，而且这个差异具有统计学意义，这表明β-catenin和E-cadherin在癌的发生和发展中起着非常重要的作用。此外，细胞核中β-catenin的异常表达还能够促使细胞向着恶性方向转化，而肿瘤的边缘细胞则将发生EMT过程，这提示我们发生了淋巴结的转移[35-36]。多项研究显示，β-catenin在细胞质和细胞核中的异常蓄积可以在结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等肿瘤的侵袭过程中见到[37]。

3 E-cadherin和β-catenin与胸腺瘤侵袭性的相关性

3.1 E-cadherin与胸腺瘤侵袭性的相关性 E-cadherin在肿瘤细胞中的表达强度与在正常组织中的相比通常是下降的，并且E-Cadherin表达强度的下降程度在浸润性肿瘤中要高于在膨胀性肿瘤中，这个结论已经在大规模的体内和体外实验及研究中得到了证明[37]。当某个肿瘤伴随着较多淋巴结转移的时候，E-Cadherin通常呈现较高的低调节表达，各种癌免疫组织病理研究一致认为，E-Cadherin的表达异常是很多肿瘤细胞向淋巴结转移的重要原因。Yang等[38]专家发现，在胸腺瘤各个不同亚型和分化相对比较好的胸腺癌中，E-Cadherin都有相关的表达，其表达的程度大小和胸腺瘤WHO组织学分型之间的相关性并不明显，但是和肿瘤本身的侵袭性大小密切相关。Yoshino等[39]专家通过研究也发现，β-catenin和E-cadherin在胸腺瘤中的表达情况和其淋巴细胞浸润与否以及与胸腺瘤侵袭性的大小有着很密切的关系。这些发现都告诉我们：E-cadherin参与的EMT机制在胸腺瘤的侵袭性过程中有着非常重要的作用[40]。

3.2 β-catenin与胸腺瘤侵袭性的相关性 β-catenin一般在正常的表皮组织中表达强度很高，但是在肿瘤组织中的表达强度一般是降低的，尤其是在浸润性的肿瘤中表达强度更低。Yoshino等[39]专家研究发现，β-catenin和E-cadherin在胸腺瘤中的表达水平和其淋巴细胞浸润的程度以及胸腺瘤的侵袭性大小有密切关系，Katsuya等[40]的研究也表明，β-catenin在胸腺瘤各个亚型中的A型-AB型以及B1型-B3型的阳性表达之间的差异具有统计学上的意义，并且在侵袭性强的胸腺瘤中，β-catenin的阳性表达率比侵袭性弱的胸腺瘤中阳性表达率高。

4 E-cadherin和β-catenin在胸腺瘤侵袭过程中的相互关系

绝大多数侵袭性肿瘤都有侵袭和转移的特征，一旦肿瘤细胞不能粘附在邻近细胞就会变得很松动，从而导致肿瘤细胞侵入周围的区域，并发生转移，最后还有可能侵入循环系统，甚至外渗到其他的靶器官并进行增殖。由此可见，脱离和粘附是肿瘤细胞发生侵袭的早期事件[41]。β-catenin与肿瘤的早期侵袭关系密切，E-cadherin可以与之结合，再进一步与细胞骨架相连，最终形成E-cadherin-catenins复合物。然而，在正常的细胞中，β-catenin通常不能与E-cadherin的细胞骨架蛋白互相结合，因为二者的结合通常会受限于细胞膜上[42]。如果E-cadherin的表达程度降低，那么和它结合在细胞膜上的β-catenin也会降低，但是胞质中的β-catenin的水平则会升高。然而当细胞内β-catenin的水平达到一定的程度时，那些游离的β-catenin就会进入细胞核内，并与细胞核里面的DNA结合蛋白TCF/LEF互相结合，在细胞核内协同调控靶基因的表达，并且影响细胞的分化、增殖以及凋亡[43-44]。大量的体内实验，应用微注射技术、基因工程、抗体、基因突变、功能改变来操纵E-Cadherin和β-Catenin，结果证实了这些蛋白的异常均会诱发细胞分离，并且增加其侵袭性，但是那些没有E-Cadherin的细胞以及E-Cadherin功能比较低下的细胞则容易被静脉和淋巴剪力冲走甚至发生远处转移[45]。

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Research progress of the relationship between E-cadherin and β-catenin and the infiltration of thymoma.

HUANG Bo,TAN Shun.Department of Pathology,Affiliated Haikou Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

At present,the pathogenesis of thymoma is unclear,and its biological behavior is very complex.The occurrence and development of thymoma is a process which multiple factors and genes are involved in.According to the research,30%～70%of thymoma showed local infiltration in its development process,and the infiltration and invasion of thymoma is an important factor influencing the prognosis of patients.At present,the relationship between EMT(which E-cadherin participated in)and Wnt signaling pathway(which β-catenin participated in)and infiltration of thymoma are very close.This article makes a summary on the relationship between E-cadherin and β-catenin and the infiltration of thymoma.

Thymoma;E-cadherin;β-catenin

R736.3

A

1003—6350（2016）07—1138—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.037

2015-05-14)

黄波。E-mail：954778478@qq.com