机体免疫功能与脓毒症关系的研究进展

王首江，邢柏

(海南省农垦总医院东湖分院急诊科，海南 海口 570203)

机体免疫功能与脓毒症关系的研究进展

王首江，邢柏

(海南省农垦总医院东湖分院急诊科，海南 海口 570203)

脓毒症是感染因素引起的全身炎性反应，可导致器官功能障碍和死亡。脓毒症时发生免疫状态紊乱，天然免疫组分损害自身细胞组织，密切影响着脓毒症的转归。近年来有关脓毒症免疫状态紊乱的研究主要集中在免疫机制的各个环节。本文就目前机体免疫功能与脓毒症的研究进展做一综述。

脓毒症；免疫功能；固有免疫；适应性免疫

脓毒症是机体内诸多炎性细胞影响免疫功能的一种感染性疾病[1]，机体的免疫功能紊乱是脓毒症发生发展的重要原因之一。在脓毒血症演进过程中，一旦患者的免疫系统平衡状态受损，即是促炎反应和抗炎反应动态失衡，疾病随即进入更为严重的阶段，出现严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能不全。从整体上来说脓毒症是机体天然免疫系统-获得性免疫系统、促炎反应-抗炎反应的失平衡。近年来，有关脓毒血症患者免疫功能紊乱的临床研究日益增多，对其发病机制的理解也更加深入[2]。本文就脓毒症发生发展过程中机体的免疫状态做一综述。

1 固有免疫与脓毒症

固有免疫系统是一种先天的、健全的，且作用广泛的防御系统，保护真核生物免受病原微生物侵入[3-4]，同时也是机体防御病原菌入侵的第一道防御系统，受吞噬细胞调节包括巨噬细胞和树突状细胞(Dendritic cell，DC)。

巨噬细胞是机体免疫系统的重要细胞成分，它在抗感染、抗肿瘤和免疫调节中起着非常的重要作用。巨噬细胞能表达数十种受体，可产生数十种酶并能分泌近百种生物活性产物。巨噬细胞承担着吞噬、消除细胞内寄生虫、真菌和消除衰老的自身细胞的功能，它在特异性体液免疫和细胞免疫中都有重要作用，所以巨噬细胞的吞噬消化功能在一定程度上可作为衡量机体免疫系统功能状态的一个重要指标[5]。

近年来，生物医学研究的重点之一是对DC的研究，淋巴细胞亚群及免疫球蛋白、细胞因子活性等均与DC的活性有关。目前D C的研究多集中在变态反应性疾病、肿瘤、移植等领域，感染性疾病方面的研究相对较少[6]。DC是抗原递呈功能最强的抗原递呈细胞,是目前发现的唯一能激活初始型T细胞的抗原递呈细胞，这些都使DC成为细胞内抗原加工递呈、抗原递呈细胞-T细胞间相互作用的桥梁和焦点。DC的最大特点是能够显著刺激初始型免疫反应，在机体的细胞免疫和体液免疫中起重要的调控作用。T细胞和B细胞的活化调节需DC发挥作用,外源性抗原主要是由DC加工并传递给CD8，而内源性抗原主要由DC加工并在细胞膜表面结合及粘附素的协同下传递给CD4。从这个角度来看DC活性能更直接地反映机体的免疫功能状态[6]。

模式识别受体(PRRs)是固有免疫系统的重要组成部分，能够识别危险信号(比如入侵机体的细菌)并启动免疫应答[7-8]。PRRs能够识别微生物的特定成分，即病原体相关性分子模式(PAMPs)，如脂多糖(LPS)、肽聚糖、脂肽(许多病原体的一个组成部分)、脂磷壁酸(革兰氏阳性菌的细胞壁组成部分)、鞭毛蛋白和细菌DNA[8-10]。PRRs还可以识别内源性危险信号，称为警报素或危险相关性分子模式(DAMPs)，这些由炎症性应激反应释放(如烧伤、创伤和组织坏死)，从而触发宿主的免疫系统以应对即将来临的危险[11-12]。生物的这种特性被严格保存于相应的物种中。

Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)家族是一类通过识别病原体上特异性分子介导固有免疫的跨膜信号传递受体，属于模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)的一类，识别与宿主不同的病原体分子，即病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)[13-14]。TLRs是固有免疫家族中一个极其重要的家族，在固有免疫中发挥着重要作用。到目前为止，至少已在哺乳动物中发现了13个TLR受体，即TLR1-13，而在人中发现10种，即TLR1-10、TLR1-9也在鼠中表达，而TLR11只在鼠中表达，其中TLR4是第一个被发现的受体。每个TLR可检测出不同病原体(病毒、细菌、分枝杆菌、真菌、寄生虫)的特定PAMPs成分，这些成分包括脂蛋白(TLR1、TLR2和TLR6)、双链RNA(TLR3)、脂多糖[LPS(TLR4)]、鞭毛蛋白(TLR5)、单链RNA(TLR7和TLR8)和DNA(TLR9)。一旦识别出各类特定的PAMPs，TLR受体将募集一类特定的衔接分子配置于TIR(Toll-IL-1 receptor)结构域，如髓样细胞分化蛋白(MyD88)和TRIF，并启动下游信号途径，促使炎性细胞因子、I型干扰素、趋化因子和抗菌肽的分泌[15]。在脓毒症早期，这些反应募集中性粒细胞、激活巨噬细胞及诱导干扰素刺激基因，从而清除侵入机体的病原菌，但随着病情进展，可能会导致过度炎症反应[16]。若TLR及其传导途径过度异常活化，激活的单核巨噬细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞等分泌大量炎症介质，包括细胞因子[最重要的是肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)1和IL-6)、趋化因子(如引发)、前列腺素、组胺]。这些介质作用于血管内皮细胞导致一氧化氮介导的血管舒张，增加血管通透性，募集中性粒细胞到组织，同时激活的中性粒细胞、一氧化氮对机体组织的影响和细胞因子诱导的新陈代谢改变将促使氧自由基的产生。伴随着初始高炎症反应，机体几乎同时产生抗炎细胞因子，包括IL-10、TGF-β及IL-4，其有助于平衡炎性状态。随着病情发展，经历过初始高炎症反应阶段的患者逐渐进入后期的免疫抑制阶段[17]。在脓毒症的免疫抑制阶段，细胞因子如IL-4和IL-10等，抑制巨噬细胞细胞因子分泌和降低巨噬细胞和中性粒细胞活性。此阶段，机体对感染的易感性增加，极易出现获得性感染。这些变化的累积效应增加脓毒症的严重程度,多个器官功能障碍并增加死亡率。

2 适应性免疫与脓毒症

适应性免疫系统能够清除成功逃避过固有免疫的病原体，该免疫系统的组成成分正常情况下处于静息状态，然而一旦被病原体激活，其可通过增殖、分化及建立强有力的机制以消除微生物。适应性免疫系统分为两种类型：体液免疫，由B淋巴细胞产生的抗体介导；细胞免疫，由T淋巴细胞介导。与固有免疫反应相反，适应性免疫系统具有高度特异性，并且形成持久的免疫，适应性强自特异性抗原的结果是一个复杂的免疫细胞的成熟和发展，它的这种抗原特异性是免疫细胞发展的结果。适应性免疫反应的关键细胞是CD4+T淋巴细胞。通常适应性免疫系统的各个组成部分相互之间配合，以及与固有免疫系统的分子细胞协作以形成有效的免疫应答，从而消除入侵的病原体。T细胞可被激活和分化成Th1、Th2或Th17细胞。这是一个重要过程，因有助于特定病原体的清除，特别是Th1细胞是清除细胞内病原体必不可少的成分，Th2细胞预防寄生虫感染和调解的过敏反应和Th17可能有助于细胞外细菌和真菌的清除[18-19]。然而，失调的T淋巴细胞与非正常活化的T淋巴细胞亚群的异常反应可导致炎症的发作，释放过量的细胞因子和趋化因子，对适应性免疫系统和固有免疫系统的各个分支组成部分产生多重致病作用。

抗炎细胞因子IL-10在脓毒症患者疾病早期的血清中即可检测到，IL-10与TNF-α的高比例与患者的死亡率呈正相关[20-21]。抗炎细胞因子IL-10是treg和Th2型细胞生成的，并且抑制Th1(CD8+T细胞)响应进一步增效抗炎的环境[22-23]，这种抑制的环境明显减少促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的产生[24-27]。这种代偿性抗炎反应综合征或是免疫麻痹，主要由Th2反应介导，增加调节性T细胞数量，促使淋巴细胞凋亡，同时减少单核细胞/巨噬细胞系统中MHC类II (HLA-DR)的分子数量[28-30]。有研究提示，分别来源脓毒症死亡患者脾脏和脓毒症发病后7 d的患者外周血单核细胞的免疫效应细胞阻碍促炎和抗炎细胞因子的分泌(TNF-αIFN-γ、IL-6、IL-10)[31-32]。此外，脓毒症患者在受到抗-CD3/抗-CD28(T细胞激活剂)刺激后细胞因子分泌的缺陷亦表示适应性免疫系统被抑制。

在脓毒症的后期阶段，大量的T细胞被消耗，这是发生免疫抑制的主要病因。T细胞消耗最早在慢性病毒感染动物模型中发现，被认为是由于持续暴露于高浓度的抗原[33]。脓毒症患者通常有一个原发性和继发感染的过程，这可能包含有持续高循环抗原从而促进T细胞消耗[30-32]。最近一项来自死于脓毒症患者的脾脏和肺脏的研究[33]所显示的结果与T细胞耗竭高度一致，研究结果发现脓毒症患者的脾细胞因子的产生被严重抑制，降低T细胞IL-7受体(CD127)的表达，并增加PD-1与PD-L1对T细胞和巨噬细胞的表达。该研究还发现PD-L1高度表达于组织实质细胞，即脾血管内皮细胞、支气管上皮细胞，从而为PD-1的活化提供了机会。Guignant等[34]记录到脓毒症患者的免疫细胞PD-1的表达和降低的T细胞的增殖能力之间的相关性，并增加了院内感染和死亡率。最近Singh等[35]发表一项重要的研究结果也表明在体外阻断PD-1能改善T细胞IFN-γ的生产和降低结核病患者的T细胞凋亡，因为活动性肺结核与脓毒症之间的相似性，这项研究结果将对脓毒症广泛的领域产生重大影响。

综上所述，在脓毒症的发生与发展过程中机体的免疫状态随之改变，即由早期的免疫激活状态逐渐进入后期的免疫抑制状态，也可能自始至终机体就处于免疫紊乱状态。因此，调控机体的炎性反应，及时、有效的阻断这一途径，是成功治疗脓毒症的关键所在[36]。阐明引起脓毒症免疫功能障碍的详细发病机制，明确机体所处的免疫状态，可能为脓毒症的早期诊断和合理防治提供新思路，改善预后，提高生存率。

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Advances in study on immune function and sepsis.

WANG Shou-jiang,XING Bo.Emergency Department,Donghu Branch,Hainan Provincial Nongken General Hospital,Haikou 570203,Hainan,CHINA

Sepsis is the systemic inflammatory response syndrome induced by inflammatory factors,which could lead to multiple organ failure and even death.Immune state disorder appears during sepsis,and innate immune components damage own cellular tissues,affecting the prognosis of sepsis intimately.In recent years,studies of immune state disorder in sepsis mainly focus on different aspects in immunologic mechanisms.This paper reviews the advances in study on immune function and sepsis.

Sepsis;Immune function;Innate immunity;Adaptive immunity

R631

A

1003—6350（2016）07—1129—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.034

2015-08-14)

海南省卫生厅科研立项课题（编号：琼卫2013资助-025）

邢柏。E-mail：xb36370887@163.com