儿童紫癜性肾炎的药物治疗

谢岚　凌继祖　李宇宁

·综述·

儿童紫癜性肾炎的药物治疗

谢岚凌继祖李宇宁

在儿童继发性肾小球疾病中，紫癜性肾炎是最常见的疾病，发病后，临床表现具有多样性，病情较轻时，表现出镜下血尿、微量蛋白尿等情况，病情较重时，会进展为肾功能不全，直至肾脏病终末期需要长期进行肾脏替代治疗，对儿童的生存质量造成了严重的影响。因此，在临床治疗时，需要根据发病儿童的临床表现、肾脏的病理结果选择合适的治疗方案。本文对药物治疗儿童紫癜性肾炎进行综述。

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紫癜性肾炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）是人们俗称的过敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP）对肾脏造成损害的疾病［1］。发生机制是机体的免疫功能发生了紊乱，导致系统性小血管炎，使皮肤出现紫癜、腹痛、消化道出血、关节炎等症状，对肾脏造成了损害，从而被称为紫癜性肾炎［2］。紫癜性肾炎的主要发病人群是以3～12岁的儿童为主，一些患儿在治疗后，仍会出现肾功能不全导致肾衰竭的情况，因此，需要给予足够的重视［3］。本文对药物治疗儿童紫癜性肾炎进行综述。

1　对儿童紫癜性肾炎的认识

1.1儿童紫癜性肾炎发病机制紫癜性肾炎是儿童过敏性紫癜严重的并发症中的一种，在儿童继发性肾病中，具有较高的发病率。目前，紫癜性肾炎发生机制还不明确，但普遍的观点是不具有明确性的感染源和过敏源在有遗传背景的个体上，使机体发生异常免疫应答，B细胞激发后，克隆、增殖，从而使机体的免疫球蛋白A（IgA）介导发生系统性、免疫性血管炎［4］。发生炎症后，IgA在机体内部能够与食物、感染性抗原形成免疫复合物，然后在机体内部的小血管壁上沉积，激活补体，导致了多种炎症反应的发生，从而对血管壁造成了损伤。而免疫复合物在肾小球毛细血管丛和基底膜沉积时，内皮细胞发生损伤，激活了血小板、凝血系统，使受损的内皮细胞释放出与Ⅷ因子相关性的抗原，血小板在血管内膜黏附，肾小球微循环内发生凝血，内部沉积纤维蛋白，严重时会形成一种微血栓，从而减少了肾脏的血流量，加重了对肾脏的损害［5］。血小板释放出多种具有活性的物质，降低了肾小球的滤过功能，增加了通透性，对免疫复合物发生沉积起到了促进的作用，这就进一步加剧了对肾脏免疫的损伤。由于细胞因子和炎性介质的生物活性较高，肾小球均参与其中，加重了肾小球的病变、功能性肾单位减少，严重时还伴有新月体形成和肾小管坏死。

1.2儿童紫癜性肾炎分类紫癜性肾炎临床上的症状表现具有多样性，病理表现也呈现出多样性，并且病理表现与临床症状表现具有不一致的情况，因此，在治疗时需要将发病儿童的临床症状和病理结果相结合，制定个性化的治疗方案。根据2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学制定的儿童紫癜性肾炎分为以下几种类型［6］：①孤立性血尿或孤立性蛋白尿；②血尿或蛋白尿；③急性肾炎；④肾病综合征；⑤急进性肾炎；⑥慢性肾炎。紫癜性肾炎根据光镜下肾小球的改变分为六型，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级分型中根据系膜病变分布分为a（局灶/节段）和b（弥漫病变）。Ⅰ：肾小球轻微改变。Ⅱ：单纯性系膜增生，不伴毛细血管襻局灶性改变及新月体。Ⅱa：局灶节段性系膜增生；Ⅱb：弥漫性系膜增生。Ⅲ：系膜增生并出现局灶改变（血栓、坏死、新月体、硬化）。Ⅲa：局灶性改变；Ⅲb：新月体出现，但＜50%。Ⅳ：系膜增生，50%～75%肾小球有新月体或局灶性改变。Ⅳa：局灶性病变；Ⅳb：新月体50%～75%。Ⅴ：＞75%肾小球有新月体或局灶病变。Ⅴa：局灶性病变；Ⅴb：新月体。Ⅵ：膜增生性肾小球肾炎。

1.3儿童紫癜性肾炎的流行病学特征紫癜性肾炎可发生于起病后的任何年龄阶段，Zaffanello M.［7］报道多数发生在过敏性紫癜病程的最初3个月，与国内相关文献报道基本一致。ChangWL［8］等人的研究发现，造成肾脏损害的因素与初发年龄较大、合并胃肠道出血、中枢神经系统受到损害等具有一定的关系。Shin JI［9］等人的研究提出，导致紫癜性肾炎发生的危险因素与年龄大于10岁、紫癜复发、出现持续性紫癜或是严重腹痛等有关。因此，需要医护人员在临床治疗中要密切观察持续性紫癜、复发性紫癜、合并胃肠道损害以及年龄较大的患病儿童，在治疗结束后随访时间达到6个月。

2　儿童紫癜性肾炎的药物治疗

儿童紫癜性肾炎的治疗有激素治疗、免疫制剂治疗、血管紧张素转化酶抑制剂治疗等。治疗中应根据病理分级合理用药。

2.1一般治疗可依据肾脏受累的不同病变程度，轻度尿异常一般不特殊处理，以休息和保暖为主，避免接触过敏源，但应密切监测尿液的变化等。对于其他临床类型应尽早做肾脏活检，明确病理类型进一步对应治疗。

2.2激素治疗目前对于除激素及其他免疫抑制剂对儿童紫癜性肾炎的治疗是否有效，还缺少确切的证据，并且对肾脏损害的预防和治疗效果还存在不同的评价。在临床治疗中，常使用的药物是泼尼松，剂量在1～2mg/（kg·d），当治疗起到一定的效果后，可以逐渐减少药物剂量，直至停止用药。在张京荣［10］的研究中，显示大部分患儿使用激素治疗有效。分析发现，早期使用激素能减少或者阻止IgA在肾小球系膜部位发生沉积，从而减少免疫反应，降低了肾脏损伤的危险。对于肾病水平蛋白尿、肾病综合征或病理Ⅲ级、Ⅳ级病情较重的患儿，可以使用激素联合免疫抑制剂进行治疗。在Fervenza［11］的研究中，对1960至2001年公开发表的26份治疗及随访结果的研究表明，其中18份报道单独或联合使用皮质激素、免疫抑制剂和抗凝剂能够明显改善预后，对早期强化治疗持肯定态度；4份报道认为对缩短疗程及改善预后并无明显益处而持怀疑态度。在26份报道中，8份研究中应用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，均提示有良好效果。

2.3免疫抑制治疗

2.3.1雷公藤多苷。雷公藤多苷是从雷公藤的根芯中提取出来的，在原发性肾炎和继发性肾炎中被广泛应用，其作用机制目前还不明确，可能与改善凝血功能，调节免疫应答反应具有一定的关系。对于孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理Ⅱ级的儿童，可以使用雷公藤多苷进行治疗，但每日的剂量不能超过60mg。在张俊贞［12］的综述中认为雷公藤多苷治疗儿童紫癜性肾炎，能够改善血液的高凝状态，抑制相关细胞因子的水平，对辅助性的CD4+T细胞功能起到抑制作用，增加CD8+T细胞的功能，使肾小球和肾小管的功能得到恢复，但在研究中也明确指出，雷公藤多苷能够使白细胞发生减少、肝功能异常等不良反应的情况，因此，在临床用药中需要注意，避免发生不良反应情况。

2.3.2环磷酰胺。在临床上常用治疗各种免疫性疾病的药物中，环磷酰胺是细胞毒药物中的一种，属于烷化剂类，在细胞的有丝分裂期，能够对免疫活性细胞分化、增殖产生抑制作用，从而对效应细胞产生影响。对于非肾病水平蛋白尿或病理Ⅱ级、Ⅲ级患儿，可以使用激素联合环磷酰胺进行治疗。在邹广辉［13］的研究中，分别使用常规治疗和环磷酰胺治疗，结果显示，使用环磷酰胺治疗有效率达到96%，不良反应为4%，与常规治疗比较差异显著，证实了环磷酰胺在儿童紫癜性肾炎的临床治疗中效果显著，且具有较高的安全性。而在Kawasaki等［14］的研究中，用甲基强的松龙联合尿激酶静脉冲击治疗，或者使用环磷酰胺治疗重症紫癜性肾炎，在治疗后观察12周，结果显示，使用环磷酰胺患者尿蛋白减少和肾脏病理改善均明显优于未使用环磷酰胺的患者。

2.3.3霉酚酸酯。霉酚酸酯早期临床上作为抗细菌和抗真菌使用，直至20世纪80年代，才在肾小球疾病的治疗中作为免疫抑制剂被使用。霉酚酸酯具有高效性、选择性、非竞争性及可逆性，在机体内能够水解为霉酚酸，具有免疫活性，对次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶起抑制作用，对T和B淋巴细胞的增殖、浸润选择性抑制，避免抗体的形成，能够阻断、抑制细胞表面的黏附分子合成，发挥抗炎的作用。同时，对动脉血管的平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞增生起到抑制作用，以达到治疗肾脏炎症性病变的目的。在杜悦［15］等人研究中分别使用霉酚酸酯与环磷酰胺冲击治疗患者，结果显示在治疗3个月、12个月后，使用霉酚酸酯的患儿尿蛋白定量比治疗前明显下降，在随诊12个月时，霉酚酸酯组患者的完全缓解率达到了94%，并且没有明显的不良反应，与环磷酰胺冲击组比较差异明显，说明使用霉酚酸酯治疗儿童紫癜性肾炎的效果显著，毒副作用相对较小。

2.3.4环孢素A。对于病理Ⅲ级、Ⅳ级的患儿，可以采用环孢素A与其他联合治疗，如雍其军［16］的研究中，紫癜性肾炎的患儿口服环孢素A5mg/（kg·d）6个月，同时与激素联合治疗，患儿完全缓解达到66%，部分缓解达到31%，无缓解3%，说明在儿童紫癜性肾炎的治疗中，使用环孢素A联合糖皮质激素是有效的。这是因为环孢素A是由11个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效免疫制剂，临床上主要在肝脏、肾脏及心脏移植的抗排异反应中应用，也能够与肾上腺皮质激素一同使用，治疗免疫性疾病。其在体内与细胞质内的受体蛋白相结合，形成复合物，对辅助性的T淋巴细胞G0转变为G1起到选择性抑制作用。此外，还对胸腺T淋巴细胞发育起到阻止作用，对淋巴因子的产生起到了间接的抑制作用。同时，环孢素A能够使巨噬细胞减少释放IL-2，抑制IFN和前列腺素的合成，从而对多形核粒细胞介导肾小球基膜的损害起到抑制作用，达到治疗的效果。

2.3.5咪唑立宾。对于急性、进行性肾炎或病理Ⅳ级、Ⅴ级的患儿，可以使用三联治疗或四联治疗，Ka⁃wasakiY［17］等人的研究中，将咪唑立宾与甲基泼尼松、尿激酶冲击联合治疗严重的过敏性紫癜，结果表明，若患儿的新月体小于50%，则临床症状能够得到缓解，病理变化改善明显，但患儿的新月体大于50%，则治疗效果不明显。但在儿童紫癜性肾炎的使用咪唑立宾治疗的报道还不多，需要临床上进一步的研究证实该药物的治疗效果。咪唑立宾是1971年从霉菌Eu⁃penicillum brefeldianum产生的咪唑类核苷，能够对嘌呤核苷酸的合成产生抑制的作用，对T淋巴细胞和B淋巴细胞的分裂、增殖产生抑制的作用，同时使糖皮质激素受体的转录活性得到明显增加，使免疫抑制作用能够充分地发挥出来。

2.4ACEI和ARB辅助治疗ACEI和ARB具有降低血压、减少尿蛋白的作用，能够保护肾功能，延缓慢性肾脏疾病病情的进展，对于有蛋白尿的患儿，推荐使用。在NinchojiT［19］等人的研究中，对中度紫癜性肾炎患儿使用ACEI和ARB，患儿的尿蛋白情况得到明显的缓解，肾功能维持在正常的状态。但需要注意的是，该研究中未对儿童的血压进行考虑，选择ACEI和ARB后，患儿均能够耐受，没有发生严重的不良反应。使用中为保证患儿的生命安全，要监测患儿的血压，根据血压的变化随时调整药物的使用剂量。

3　展望

儿童紫癜性肾炎在具有较高的发病率，对患儿的身心健康造成了严重的影响，虽有一定的自愈能力，但因病情轻重不一，病程较迁延，易反复，预后情况报道也参差不齐。因此，临床治疗工作要引起重视。随着医学的进步，对紫癜性肾炎的认识也不断地深入，新的免疫制剂不断问世，为临床治疗提供了新方案，但仍需要大量的样本进行对照试验研究及循证医学验证，为统一的临床治疗方案提供可参考的指南。

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李宇宁，E-mail：lwgyanda@sina.com

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