Sema分子家族在免疫调节中作用的最新进展

李军，蔡玉桂杨志刚

(广东医学院，广东 湛江 524000)

Sema分子家族在免疫调节中作用的最新进展

李军，蔡玉桂杨志刚

(广东医学院，广东 湛江 524000)

免疫系统的自身稳态调节在机体的感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫紊乱等病理生理过程中起着非常重要的作用，而对于免疫系统稳态的调节机制，目前的研究只是阐明了它的冰山一角。最新的研究成果指出，Semaphorin蛋白家族作为在神经系统发育过程扮演重要角色的蛋白，目前被认为在免疫调节机制上同样也发挥重要作用，人们称这一类蛋白为“免疫Sema分子”。Semaphorin蛋白家族对于免疫系统的复杂调节机制还涉及到对于Treg细胞功能的调节，也引发了对相关靶点的探讨研究，并取得了初步成果。本文就Sema分子及配体参与免疫调节的有关研究做一综述。

Treg细胞；Sema分子；免疫调节；自身稳态

Sema蛋白家族是一类生物遗传学上非常保守的蛋白质家族，当初被认为仅在神经系统发育过程中对神经元生长导向上发挥重要作用。截至目前，Sema家族共有20个成员、8个亚家族，广泛分布在生物机体内，本文叙述Sema蛋白家族中在炎症免疫、肿瘤免疫、自身免疫疾病中所扮演的重要角色以及相应机制。

1 Sema家族分子的分类及其配体

Sema家族分子是一类包括分泌型及膜依赖型的一大家族，最初是在研究神经系统的发育研究中被发现的。现在广泛认为Sema分子同样在免疫调节中发挥着重要的调节作用。Sema家族结构的共同点在于都存在一个含有N端的Sema区，在它的8个亚家族中，除了Sema3家族，其余均是膜依赖型，但这种形式并不稳定，如在某些环境下(如炎症、肿瘤)，Sema分子可以从细胞膜上裂解下，而转变成“溶解型”。此外，Sema1、Sema2亚家族及Sema5c只表达于无脊椎动物，Sema viral只表达于病毒中。但这里需要指出的是，病毒Sema分子虽然只表达于病毒中，但在病毒对宿主的感染及免疫系统的抑制过程中，很可能扮演着非常重要的角色。Sema家族的配体包含Plexins和Neuropilins两大类[1]，一类是Plexins家族包含四亚家族(A、B、C、D类)，是一类存在于细胞膜表面的分子，它们的胞外都有Sema结合域，膜依赖的Sema分子都能直接与Plexins分子胞外Sema区直接结合并发挥信号传导作用。较为特殊的有，区别于Plexin家族和Neurophilins，Sema4家族还有CD72和Tim-2作为其配体，分别与之结合，发挥其调节免疫功能的作用。此外，Sema7A还可以直接结合整合素β1，并激活相应细胞信号传导通路，进而发挥相应生物学功能。

2 Sema3亚家族

2.1 Sema3亚家族结构及配体 Sema3亚家族当中的研究热点是Sema3A分子。Sema3亚家族中(Sema3E除外)信号传导除了通过Plexin分子，还需NRP配体的协助。Sema3A分子又被称为Collapsin-1，是第一个分离并鉴定出来的脊椎动物的Sema分子，拥有一个含有大约500个氨基酸的Sema区，胞外区包含一个C端区，主要表达于活化的树突状细胞和T淋巴细胞。除了Plexin-A1和NRP，新近的研究表明，Plexin-A4同样可与Sema3A结合并发挥生理作用[2]，其相关功能有待进一步实验验证。

2.2 Sema3A与肿瘤免疫 Sema3A与Plexin蛋白结合并发挥作用时必须同时伴有NRP1作为共同受体，故机体缺乏Sema3A时Plexin A1处于功能抑制状态，NRP1与神经丛蛋白A1结合，使抑制状态保持更加稳定；而当Sema3A与NRPl结合时可导致神经丛蛋白A1的发生构象改变，进而引起PlexinA1活化，进而启动下游的信号传导通路。在肿瘤组织中，Sema3A表达明显降低，进而抑制了这条信号通路传导，Sema3A与NRP-1结合减少，间接促进了NRP1与VEGF的结合力增强，促进血管生成，促进肿瘤的生长及发展。

2.3 Sema3A与自身免疫反应 Sema3A在自身免疫反应中的调节作用，很多研究指出其可通过影响Treg细胞的功能来实现的。在既往的很多研究中发现，自身免疫性疾病的发展变化均与血清中Sema3A水平呈正相关。Rimar等[3]研究发现，系统性硬化患者的血清中Sema3A和调节性T细胞上的Sema3A水平较正常组都明显降低。这提示系统性硬化患者Treg细胞活性下降很可能与Sema3A水平相关。Vadasz等[4]也报道，在对包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者的研究中发现患者血清中的Sema3A水平及Treg细胞上的Sema3A水平均明显降低，虽然与疾病的活动程度不呈正相关。

3 Sema4亚家族

3.1 Sema4亚家族的结构及配体 在免疫系统发挥调节作用的Sema4亚家族分子中，研究热点是Sema4A和Sema4D。Sema4D也就是CD100分子，是一段长为150 kDa的跨膜蛋白，它与Sema4A相类似，都拥有一段以NH2缀尾的信号肽分子。Sema4A是一段761a.a.长的糖蛋白，主要表达在DC和B细胞，但在静息T细胞表面不表达[5]。既往认为Sema4A是一类严格的膜结合蛋白分子，但最近研究表明，在某些情形下(比如炎症、肿瘤)其可以从细胞膜上裂解，成为分泌型Sema4A分子[6]。它的配体则包括PlexinD1、Tim-2，还有新近了解的NRP-1。在正常组织中PlexinD1仅表达在纤维母细胞和巨噬细胞膜上。但在经过过敏原刺激的小鼠肺组织中，PlexinD1在肺内皮细胞中也可以大量表达[7]，除此之外，在支气管上皮黏膜中的APC样细胞中也检测出其表达。Tim-2主要表达在活化的T细胞上，特别是Th2系细胞，但APC细胞[8]除外。Sema4D在巨噬细胞、NK细胞、B细胞、T细胞、中性粒细胞上均有表达，特别在T细胞上表达稳定，并能随着T细胞的活化而表达上调[9]。它的配体包括CD72和Plexin-B1。CD72分子是一段长为45 kDa的Ⅱ型跨膜蛋白[10]，包含一个21a.a.的跨膜疏水区和95a.a.长的胞浆区，后者包含2个ITIM端，其中一个ITIM端能够募集SHP-1分子，进而激活下游的信号通路[11]。Plexin B1是一段2135a.a.长的糖蛋白，在细胞表面存在有单体和异二聚体两种存在形式。同时其拥有3种异构体，分别为异构体1、2、3，异构体1存在于细胞表面，而其余则存在于分泌型Plexin分子中[12]。Plexin B1分子上同时有三个富含胱氨酸的重复区域，但其具体功能目前尚未知。Plexin B1主要表达于胎儿期脑、肺、雌性生殖系统、肝脏中。新近研究证明，Plexin B1在体外作为Sema4A分子的受体也得到报道，但尚存有争议[13]。

3.2 Sema4A在维持Treg细胞稳态的作用 借助于ELISA工具试验，可以明确，Sema4A与NRP-1能够直接并且特异地结合。Delgoffe等[14]研究结果显示，NRP-1虽然在肿瘤免疫及溃疡性结肠炎中所扮演的角色至关重要，但对于抑制自身过度免疫及维持自身免疫稳态所起的作用并不关键。Delgoffe研究小组通过对RNA干扰及抗体封闭，发现Sema4A在Treg细胞的跨膜抑制试验中起到重要作用，不表达Nrp1的Treg细胞虽然能够正常发育，但在Sema4A-IgG1的包被下，不能抑制细胞跨膜试验。Collision等[15]研究也同样提示，需同时依赖Interleukin-10和Interleukin-35的存在，跨膜抑制试验才能被Treg细胞抑制。Sema4A-NRP-1的结合可以减少细胞的死亡及促进细胞的增生，在组织微环境中，细胞存活数量的增加，可以提高IL-10和IL-35的浓度，从而增强Treg细胞跨膜抑制的功能，在Sema4A的包被环境下，Treg细胞表现出跨膜抑制功能的增强，并表现为NRP-1的依赖。综上，Sema4A-NRP-1轴在维持Treg细胞功能稳态方面发挥着重要作用。

3.3 Sema4A与Th1细胞的分化 Linder等[16]研究Sema4D、Sema4A、Sema7A在小鼠胸腺细胞成熟分化各个阶段的研究中表明，Sema4D在胸腺细胞的各个发展阶段，包括CD4+、CD8+单阳性细胞上都有广泛表达，有意思的是，它的免疫受体CD72却不能在胸腺组织中检测出，早期的胸腺细胞及晚期胸腺细胞迁移过程中，Sema4A的表达均缺失。考虑到Sema4A-PlexinD1轴会严重影响Sema3E-PlexinD1轴的作用，而后者对于胸腺细胞的成熟以及迁移，尤其是T细胞向Th1细胞的分化非常重要，故而，Sema4A对于原始T细胞向Th1细胞的分化过程有着重要影响。

3.4 Sema4A在自身免疫性疾病中的作用 哮喘是一种儿童常见的呼吸系统疾病，本质来讲，它属于一种气道高反应性，长期以来，对于各种炎性因子及信号通路对在哮喘发病过程中所起的作用一直是研究的热点。Mogie等[17]发现，Sema4A-/-大鼠对比WT大鼠，表现出了强烈的过敏性炎症反应，同时血清中IL-13表达增加。这提示Sema4A在炎症反应上很可能起着负向调节的角色。同时，吸入型重组Sema4A吸入大鼠呼吸道，相对PBS处理的对照组，明显减轻了大鼠的哮喘反应。Rennert等[18]也发现，Tim-2-/-大鼠也表现出强烈的气道炎症高反应。在机体内存在着Th1与Th2细胞因子的免疫平衡，Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13等)与Th1细胞因子(IFN-γ等)起着相抵制的作用。Sema4A-/-大鼠肺组织Th2细胞因子增加，出现免疫偏移。这也提示，Sema4A-Tim2轴促进Th2细胞因子分泌，引起免疫偏移进而起着负向调节的作用。

多发性硬化(MS)是一种神经系统常见疾病，目前被广泛认为是一种自身免疫性疾病，并且其发生发展与Th17细胞关系密切。近来，Nakstsuji和其同事通过建立实验性MS模型发现[19]，实验动物血清中Sema4A水平明显升高，而且，这种水平不能被IFN-β抑制。在血清Sema4A水平增加的同时，在CD4+细胞中Th17细胞的比例明显增加，而IL-4、IFN-γ的表达细胞则无明显变化。并且，在DC上欠缺Sema4A表达的环境下，原始T细胞出现Th17细胞的分化障碍，所以Sema4A在T细胞向Th17细胞分化过程中很可能起着非常重要的作用。这提示我们，在MS患者中，血清中Sema4A的水平很可能代表着Th17细胞介导的疾病的发展变化。

3.5 Sema4D与免疫调节 Sema4D对免疫系统的调节，目前认为主要是通过与CD72与PlexinB1的结合来发挥作用。如前所述，CD72主要在B细胞表面表达，通过负向调节BCR的信号传导以及CD40-CD40L的介导进而抑制B细胞活化及增殖，Sema4D对于B细胞的刺激可以诱导CD23从细胞膜表面裂解，后者可以增加B细胞对抗CD40mAb和白介素4的反应性[20]。而Sema4D与CD72结合则表现出活化B细胞的功能，这看似与CD72介导的抑制B细胞功能相矛盾，其实不然，实际上，Sema4D通过阻断CD72所介导的负向信号来促进靶细胞的活化及增殖。目前认为，Sema4D与Plexin之间的相互作用来影响B细胞的活化和增殖，进而调节免疫功能。最新有研究报道，Sema4D在单核细胞功能和巨噬细胞功能上也发挥着重要作用[21]，通过阻止MCP-3诱导的单核细胞的迁移来发挥负向调控作用。Shanks等[22]通过实验发现，Sema4D在支气管的过敏性炎症反应中起着作用，但具体机制尚不明了，有待进一步研究发现。

4 Sema7家族

4.1 Sema7A的表达和配体 Sema7A的部分功能诸如神经元发育、单核细胞的活化主要是通过β-1整合素的结合来发挥作用的，除此之外，Sema7A的受体还有PlexinC1。Sema7A表达宽泛，在淋巴细胞、嗜酸性细胞、骨细胞、髓系细胞、神经系统、纤维母细胞、上皮角质细胞、血管内皮细胞中均有表达[23]。

4.2 Sema7A参与免疫调节 既往报道，Sema7A的功能包括刺激单核细胞和中性粒细胞的增生，及促进细胞因子的分泌，并且参与T细胞的负向免疫反应的调节，提示Sema7A主要参与过敏反应的调节。Mizutani等[24]认为，Sema7A在Ig-E介导的气道炎症反应中起着重要作用。他们发现应用敲除了Sema7A的小鼠，并经过抗Ig-E处理，表现出了明显减轻了的中性粒细胞免疫反应，同时抑制了细胞因子诸如IL-33、IL-17A的分泌产生，直接证实了Sema7A在过敏性炎症中的作用。Sema7A的表达主要受TGF-β1调节，这已经经既往动物模型得到证实[25]。在体外环境下，Sema7A mRNA的上调主要受IL-5家族细胞因子的刺激，尤其是IL-3。目前考虑在体内环境中可能影响Sema7A的表达的具体细胞因子可能包括IL-3、GM-CSF，目前仍留有争议。通过对Sema7A-Plexin C1的相互作用研究发现EOS细胞可以影响其他造血干细胞的功能，并且该作用还可以影响DC细胞的迁移[26]。EOS细胞表面表达的Sema7A还可以通过Sema7A-integrinβ1作用去影响那些表达integrinβ1的上皮细胞、内皮细胞、纤维母细胞等。这里需要指出的是，Sema7A发挥生物学功能所涉及的细胞信号通路到目前仍未完全清楚，目前研究的热点主要集中在FAK和MAPK信号通路。

4.3 Sema7A与T细胞发育 在T细胞的发育过程中Sema7A的表达主要在CD4和CD8双阳性的细胞上。在自身免疫性脑脊髓膜炎动物模型中[27]，可以检测到Sema7A缺失，提示Sema7A对T细胞发育的负向调控作用。在T细胞的活化过程中，巨噬细胞通过表面的Sema7A与T细胞表面的TCR结合，在免疫突触内募集足够的α1β1-整合素受体，此一过程参与免疫突触的形成，保证信号传导的稳定，从而促进了T细胞的活化[28]。

5 病毒Sema分子

很长时间以来，人们对于某些病毒感染机体却出现一种病毒与宿主的“和平共处”状态的原因知之甚少，而这目前随着对于病毒Sema分子的研究而有了些许端倪。病毒Sema分子是一种分泌型蛋白，最初是在研究疱疹病毒的过程中被发现的。病毒Sema分子跟Sema7A三维结构类似[29]，两者都能结合同样的受体—PlexinC1[30]，但与Sema7A不同的是，病毒Sema分子并不能结合整合素家族受体。通过对疱疹病毒A39R毒株的研究发现，A39R通过结合PlexinC1受体诱导DC细胞骨架的结构重构，并且阻止了DC细胞的胞吞作用及细胞的跨膜迁移[31]。现在一般认为，病毒Sema分子对于免疫系统的影响主要在于影响免疫细胞的应答而不是调节免疫反应的过程。最新证据表明[32]，SaHV-2所转录的RNAs能够降解宿主的microRNA-27，从而导致T细胞的活化、Sema7A的分泌以及IFN的表达上调。同时在平行试验中提示病毒Sema分子在促进T细胞的活化及增殖中发挥重要作用，Myster等[33]通过实验却得到了完全相反的观点，故而在病毒Sema分子与T细胞活化和增殖方面是否发挥作用，目前仍存在着诸多的争议，并且需要更多的研究来加以确认。

6 其他Sema家族分子

目前对于Sema家族的研究主要集中在除Sema1和Sema2家族之外的Sema家族分子，其他Sema家族分子包括Sema6、Sema5亚家族，Sema3B、3C、3D、3E、3F，Sema4C、4E、4F在免疫系统中的作用有关信息相当有限。甚至有观点认为应当将此类Sema分子排除在“免疫性Sema分子”之列，但有关具体细节，人们了解仍然太少，有待未来进一步探究。

7 展 望

对于Sema家族在免疫调节中所扮演角色的研究，可以加深人们对于免疫调节机制的认识，进而有助于人们勾勒出完整的免疫调节网络图。通过对具体的Sema信号通路研究，可以制定更多符合临床实际的治疗策略，进而开发出与之相对应的靶向药物，这对于过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤的治疗中将发挥重要且关键的影响。譬如，Sema7A、Sema4A单克隆抗体在哮喘实验动物模型中都已证明能够降低气道的炎症反应和反应性，未来是否可以制定商品化的吸入型抗体剂型来达到哮喘患者临床长期缓解。还有就是在肿瘤免疫中，Sema4A-NRP1-Foxp3轴被证明在维持机体Treg细胞功能稳定方面起着很重要的作用，可否通过开发相应的靶向治疗药物进而阻断该轴，从而达到促进机体的抗肿瘤清除能力，降低肿瘤负荷，都值得进一步深入探讨。更为重要的是，这样的治疗策略能够在不引起机体产生致死性自身免疫反应的前提下，而此种致死性的自身免疫反应，我们经常可在不产生Treg细胞的基因敲除实验动物模型中观察到。当然这些设想及探讨往往与临床实际应用仍差距甚远，这些研究中仍然存在着诸多的未知，需要我们去进一步地深入全面的研究，从而为临床实际提供可靠的指导思路。

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Recent advances in the roles of Semaphorin family in immunity regulation.

LI Jun,CAI Yu-gui,YANG Zhi-gang. Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Regulation of immune homeostasis plays a critical role in some pathological procedures including infectious immunity,tumor immunity and self-immunity disorder.Currently,little is known about the specific regulatory mechanisms of the immunity homeostasis.Recent works has identified that the proteins of Semaphorin family,known as“immunity semaphorin”,also play an important role in immunity regulation,which were regarded as the axon guidance factors during the neuronal development.The complicated regulatory mechanism involves the functional regulation of Treg cells by the Semaphorin proteins,and researches regarding the associated targeted pathways have been taken with some impressive outcomes achieved.This paper provides a systemic overview of the immunity regulation mechanism of the Semaphorins and their receptors.

Treg cell;Semaphorins;Immunity regulation;Homeostasis

R392

A

1003—6350（2016）03—0434—04

2015-09-21)

广东省科技计划项目（编号：2014A020212300）

蔡玉桂。E-mail：746489008@qq.com；杨志刚。E-mail：13560512702@139.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.032